Два года спустя: новые данные долгосрочного расширенного исследования PIVOT-HD для вотоплама

28 апреля 2026 года PTC Therapeutics представила новые данные из долгосрочного расширенного исследования PIVOT-HD — клинического исследования фазы 2 вотоплама, ежедневной таблетки, разработанной для снижения уровня белка хантингтина (HTT) у людей с болезнью Хантингтона (БХ). Это первый взгляд на состояние участников на двухлетней отметке, и он добавляет важную новую главу в историю вотоплама.

Краткое резюме: что такое вотоплам и на каком этапе он находится?

Вотоплам (ранее PTC-518) — это низкомолекулярный препарат, который работает путём изменения способа обработки РНК-сообщения гена HTT. Препарат направляет РНК в клеточную «корзину для мусора» до того, как она может быть использована для производства белка HTT, снижая уровни как обычной, так и БХ-версии белка во всём организме. В отличие от некоторых других разрабатываемых подходов к снижению HTT, вотоплам принимается в виде ежедневной таблетки, что означает отсутствие необходимости в инъекциях или хирургическом вмешательстве.

Первоначальное исследование PIVOT-HD представляло собой 12-месячное плацебо-контролируемое исследование, тестирующее вотоплам в дозах 5 мг и 10 мг в сравнении с таблеткой-пустышкой у людей с заболеванием стадии 2 и стадии 3 по HD-ISS. Оно достигло своей первичной конечной точки, снизив уровень белка HTT в крови. Оно также показало ранние обнадёживающие сигналы по некоторым клиническим показателям, особенно у участников на стадии 2.

В декабре 2024 года Novartis заключила партнёрство с PTC для продвижения вотоплама и с тех пор запустила глобальное клиническое исследование фазы 3 INVEST-HD. После окончания плацебо-контролируемого периода PIVOT-HD всем участникам была предложена возможность продолжить приём вотоплама в рамках долгосрочного расширенного исследования. Те, кто получал плацебо, были рандомизированы либо на дозу 5 мг, либо на дозу 10 мг. Все — участники и исследователи — остаются в неведении относительно того, что они принимали изначально.

Что нового: данные за 24 месяца

Контрольная группа

Новые результаты получены из этого долгосрочного расширенного исследования на двухлетней отметке. Это важное отличие от первоначального исследования, поскольку больше нет группы плацебо. Все участники в этом анализе принимают вотоплам в течение 24 месяцев.

Чтобы понять, оказывает ли препарат влияние на прогрессирование заболевания, PTC сравнила результаты участников с результатами тщательно подобранной группы людей из ENROLL-HD — крупного международного регистра естественной истории, который отслеживает прогрессирование БХ у десятков тысяч людей на протяжении многих лет. Такое сравнение, называемое контролем естественной истории, является разумным подходом для долгосрочных исследований, хотя оно имеет ограничения по сравнению с рандомизированным контролируемым исследованием.

Прогрессирование заболевания

Основной вывод из этого недавнего выпуска данных заключается в том, что участники, находившиеся на стадии 2 по HD-ISS в начале исследования и принимавшие дозу 10 мг, показали замедление прогрессирования заболевания на 52 % по шкале cUHDRS по сравнению с когортой естественной истории. Те, кто принимал дозу 5 мг, показали замедление на 28 %. Эта зависимая от дозы закономерность (больше препарата — больше эффект) — именно то, что исследователи надеются увидеть, и это добавляет уверенности в том, что наблюдаемый сигнал исходит от препарата — хорошая новость!

Повреждение клеток мозга

Кроме того, биомаркер, называемый лёгкой цепью нейрофиламента (NfL), который измеряет продолжающееся повреждение нервных клеток, оставался ниже исходного уровня через 24 месяца для участников на обеих дозах. В данных естественной истории NfL обычно повышается со временем у людей с БХ по мере того, как их мозг продолжает ухудшаться. Сохранение его на стабильном уровне или снижение — обнадёживающий признак того, что вотоплам может сохранять здоровье клеток мозга.

Безопасность

Данные по безопасности через 24 месяца продолжали выглядеть обнадёживающе. Не появилось новых сигналов безопасности при более длительном воздействии (клинический жаргон для обозначения приёма препарата участниками в течение более длительного периода времени), и, что важно, ни один участник расширенного исследования не прекратил лечение из-за нежелательных явлений. Серьёзные нежелательные явления, которые действительно произошли, не были сочтены связанными с лечением. Для препарата, который участники принимают уже до двух лет, эта продолжающаяся переносимость является важным открытием сама по себе.

Что насчёт людей на стадии 3?

Для участников, которые находились на стадии 3 по HD-ISS в начале исследования, картина менее ясна. PTC описала «потенциальные сигналы замедления прогрессирования» через 24 месяца, что звучит обнадёживающе, но использует заметно более осторожные формулировки, чем результаты для стадии 2.

Добавляя к неопределённости, PTC ещё не поделилась тем, как участники на стадии 3 показали себя в каждом из отдельных тестов, составляющих cUHDRS. Шкала cUHDRS объединяет показатели движения, мышления и повседневной функции в единую оценку, и знание того, какие компоненты изменяются, а какие нет, имеет важное значение для понимания того, что вотоплам может делать в этой группе. Пока эти данные недоступны, картина для стадии 3 остаётся неполной.

Примечание о SDMT: БХ влияет на всех по-разному

Одна из наиболее интересных деталей в новых данных касается того, какие показатели, по-видимому, обеспечивают пользу для людей на стадии 2. Шкала cUHDRS — это составная оценка, состоящая из четырёх подшкал:

• TFC (общая функциональная способность) — показатель способности выполнять повседневные задачи, такие как работа, управление финансами и различные жизненные задачи
• TMS (общая двигательная оценка) — измеряет двигательные симптомы, связанные с БХ, такие как хорея и дистония
• SDMT (тест модальностей символов и цифр) — измеряет мышление и скорость обработки для оценки когнитивной функции
• SWRT (тест чтения слов Струпа) — измеряет внимание и обработку для оценки когнитивных способностей

В группе стадии 2 благоприятные тенденции наблюдались по всем четырём подшкалам для дозы 10 мг, но изменения в оценках SDMT особенно примечательны, что предполагает, что это может быть основным фактором улучшения cUHDRS, которое мы видим в этой группе.

SDMT измеряет, насколько быстро кто-то может сопоставить символы с числами, что служит показателем скорости обработки и зрительного внимания, на которые влияет БХ. Это когнитивный, а не двигательный показатель.

Этот вклад в наблюдаемую пользу напоминает о том, что БХ — это индивидуальное заболевание. В то время как некоторые люди испытывают двигательные симптомы наиболее заметно, другие обнаруживают, что когнитивные изменения более важны для их повседневного опыта БХ. Препарат, который значимо замедляет прогрессирование заболевания путём замедления когнитивного снижения, может иметь огромное значение для людей, для которых это наиболее острый аспект заболевания.

Почему Novartis выбрала ту популяцию, которую выбрала для своего исследования фазы 3

Это подводит нас к INVEST-HD — клиническому исследованию фазы 3, которое спонсирует Novartis. INVEST-HD наберёт приблизительно 770 человек с ранней БХ, в частности людей с оценкой TFC ровно 13 и ранними двигательными признаками. Это та же группа, которая показала наиболее чёткую пользу в PIVOT-HD.

Стоит объяснить, почему была выбрана эта популяция. Если бы Novartis набрала людей, которые были полностью досимптомными, до каких-либо двигательных или когнитивных признаков, было бы трудно узнать, улучшает ли препарат что-либо, только сдерживает ли он симптомы.

Набирая людей, у которых уже есть ранние измеримые симптомы, INVEST-HD создаёт условия для обнаружения как стабилизации, так и улучшения. Это более строгая проверка того, что может делать препарат.

Также стоит отметить, что хотя они выбрали популяцию, в которой, по их мнению, они с наибольшей вероятностью увидят пользу, это не означает, что если вотоплам будет успешным, он не будет работать для людей на более ранних или более поздних стадиях БХ. Если данные от людей, находящихся на стадии 2, будут хорошими, они, скорее всего, расширят круг тех, кто может быть хорошим кандидатом для этого препарата.

Что всё ещё отсутствует

Недавний выпуск данных является промежуточным, и несколько фрагментов информации ещё не были публично представлены. Novartis подтвердила, что полные 24-месячные данные долгосрочного расширенного исследования будут представлены на научной конференции позже в 2026 году. Поэтому, хотя мы пока работаем с основными результатами, более полная картина ещё впереди.

Снижение HTT было первичной конечной точкой первоначального исследования PIVOT-HD, и через 12 месяцев вотоплам показал устойчивое, зависимое от дозы снижение. 24-месячные образцы HTT ещё не были проанализированы, поэтому у нас нет подтверждения того, что это снижение сохраняется на двухлетней отметке. Мы ожидаем, что так и будет, но подтверждение имеет значение.

Для участников на стадии 3 по HD-ISS нам также всё ещё не хватает полной разбивки того, как участники показали себя в каждом из отдельных тестов, составляющих оценку cUHDRS. Шкала cUHDRS объединяет показатели движения, мышления и повседневной функции в единую оценку, и знание того, какие компоненты изменяются, а какие нет, имеет важное значение для понимания того, что вотоплам на самом деле делает в этой группе. Эта разбивка всё ещё отсутствует для стадии 3, что означает, что мы работаем с неполной картиной.

Данные МРТ головного мозга из расширенного исследования также были отмечены как предстоящие. МРТ может предоставить информацию о том, сохраняется ли объём мозга, но важно отметить, что этот показатель трудно интерпретировать при БХ. Изменения объёма мозга могут отражать множественные процессы, включая не только потерю клеток мозга, но и нейровоспаление, и не всегда возможно разделить эти два процесса. Мы сообщим о данных МРТ, когда они станут доступны, но они потребуют тщательной интерпретации.

Наконец, стоит отметить, что сравнение с естественной историей, хотя и тщательно построенное с использованием данных ENROLL-HD, не является тем же самым, что прямое рандомизированное плацебо-контролируемое сравнение. INVEST-HD, которое сейчас проводится, разработано для того, чтобы предоставить именно это.

Резюме

• Вотоплам — это ежедневная таблетка, которая снижает белок HTT; он достиг своей первичной конечной точки в клиническом исследовании фазы 2 PIVOT-HD и сейчас разрабатывается компанией Novartis
• Новые 24-месячные данные получены из долгосрочного расширенного исследования, где все участники принимают вотоплам, а прогрессирование сравнивается с подобранной когортой естественной истории из ENROLL-HD — группы плацебо больше нет
• У участников на стадии 2 по HD-ISS доза 10 мг показала замедление прогрессирования заболевания на 52 % по шкале cUHDRS; доза 5 мг показала замедление на 28 %; зависимая от дозы закономерность, которая добавляет уверенности в сигнале
• NfL, маркер повреждения нервных клеток, оставался ниже исходного уровня через 24 месяца для обеих доз, в отличие от увеличений, обычно наблюдаемых в естественной истории
• Польза для стадии 2, по-видимому, обеспечивается всеми четырьмя подшкалами cUHDRS, особенно SDMT — когнитивным показателем скорости обработки
• Для участников на стадии 3 по HD-ISS наблюдались только «потенциальные сигналы» пользы, и ключевые данные подшкал, включая SDMT, ещё не были представлены для этой группы
• Novartis запустила клиническое исследование фазы 3 INVEST-HD, нацеленное на людей с TFC ровно 13 и ранними двигательными признаками — популяцию, в которой PIVOT-HD показало свой самый сильный сигнал
• Всё ещё отсутствуют: 24-месячные уровни белка HTT, полные данные подшкал для стадии 3 и результаты МРТ головного мозга