Skyhawk сообщает об обнадеживающих 12-месячных результатах для перорального препарата SKY-0515 от болезни Гентингтона
Через год после начала лечения SKY-0515 продолжает снижать уровень гентингтина и демонстрирует обнадеживающие тенденции в отношении признаков и симптомов БГ. Набирается более крупное исследование, чтобы определить, действительно ли препарат замедляет прогрессирование БГ.
Внимание: Автоматический перевод — возможность ошибок
Чтобы как можно быстрее распространить новости об исследованиях и испытаниях HD среди как можно большего числа людей, эта статья была автоматически переведена искусственным интеллектом и еще не была проверена редактором-человеком. Хотя мы стараемся предоставлять точную и доступную информацию, переводы ИИ могут содержать грамматические ошибки, неправильные толкования или неясные формулировки.Для получения наиболее достоверной информации, пожалуйста, обратитесь к оригинальной английской версии или вернитесь позже, чтобы получить полностью отредактированный человеком перевод. Если Вы заметили существенные проблемы или если Вы являетесь носителем этого языка и хотели бы помочь в улучшении точности перевода, пожалуйста, обращайтесь по адресу editors@hdbuzz.net.
Skyhawk Therapeutics объявила в пресс-релизе новые 12-месячные данные из своего исследования фазы 1/2 препарата SKY-0515, экспериментального перорального средства для лечения болезни Гентингтона (БГ). Последние результаты в значительной степени подтверждают положительные тенденции, ранее сообщавшиеся на более ранних этапах, предоставляя дополнительную уверенность в том, что препарат продолжает работать по назначению, оставаясь при этом в целом безопасным и хорошо переносимым.
Хотя эти выводы обнадеживают, они получены в результате относительно небольшого исследования на ранней стадии. Более крупное исследование фазы 2/3 FALCON-HD сейчас проводится и будет ключевым для определения того, может ли SKY-0515 действительно замедлить прогрессирование заболевания у людей с БГ. Давайте разберемся, что нам говорит это последнее обновление и что ждет этот препарат дальше.
Другой подход к снижению уровня гентингтина
SKY-0515 — это препарат, снижающий уровень гентингтина, который можно принимать в виде ежедневной таблетки. Это очень важно для сообщества БГ, поскольку это гораздо менее требовательный подход для участников исследования по сравнению со многими другими препаратами, снижающими уровень гентингтина, которые необходимо вводить путем операции на головном мозге или инъекций в спинномозговую жидкость.
SKY-0515 работает, изменяя то, как молекулы генетического сообщения, называемые РНК, обрабатываются внутри клеток. По сути, они работают, приказывая клетке прекратить производство белка путем добавления молекулярного стоп-сигнала. Этот процесс называется сплайсингом, потому что он «сплайсирует» этот стоп-сигнал, поэтому препараты, работающие таким образом, называются «модуляторами сплайсинга». Это тот же тип препарата, что и вотоплам, терапия, тестируемая Novartis в клиническом исследовании фазы 3 INVEST-HD.
Как SKY-0515, так и вотоплам направлены на снижение уровней расширенной формы гентингтина, вредной версии белка, продуцируемой геном БГ. Однако они фактически снижают как обычную, так и расширенную формы гентингтина, поэтому их называют препаратами, снижающими «общий» гентингтин.
Также сообщается, что SKY-0515 снижает уровень второй мишени, называемой PMS1, которая участвует в процессе соматического расширения. Это явление, вызывающее постепенный рост CAG-повторов в некоторых уязвимых типах клеток в течение жизни человека с БГ. Этот возможный подход «два в одном» является захватывающим новым направлением в активно развивающейся области препаратов, снижающих уровень гентингтина, которые в настоящее время находятся в клинике — подробнее об этом позже.
Исследование фазы 1/2 для тестирования SKY-0515
Исследование фазы 1/2 препарата SKY-0515 было разработано для оценки безопасности, переносимости и биологических эффектов препарата как у здоровых добровольцев, так и у людей с болезнью Гентингтона. Последние результаты получены из Части C, той части исследования, которая включала людей с БГ на ранней стадии.
В начальной 84-дневной плацебо-контролируемой фазе участники были случайным образом распределены для получения либо SKY-0515, либо плацебо. После этого периода участники вступили в слепое расширенное исследование, в котором все участники получали активное лечение в более низкой или более высокой дозе. Новые данные отражают до 12 месяцев лечения и включают дополнительных участников, которые изначально получали плацебо, прежде чем перейти на SKY-0515. Важно отметить, что эти данные сравниваются с исследованием естественного течения заболевания, которое отслеживает людей с БГ по мере их естественного прогрессирования и старения, а не людей, принимающих таблетки плацебо.
Этот возможный подход «два в одном» является захватывающим новым направлением в активно развивающейся области препаратов, снижающих уровень гентингтина, которые в настоящее время находятся в клинике
Исследователи отслеживали ряд показателей на протяжении всего исследования, включая уровни расширенного белка гентингтина, PMS1 (того белка, связанного с соматическим расширением CAG-повторов) и клинические показатели, такие как Композитная Единая Шкала Оценки Болезни Гентингтона (cUHDRS). Хотя безопасность остается важной целью клинических исследований на ранних стадиях, эти долгосрочные данные могут предоставить ценную информацию о том, работает ли препарат по назначению и сохраняются ли обнадеживающие клинические тенденции со временем.
Итак, что нам говорит это последнее обновление с 12-месячными данными?
Снижение уровня гентингтина остается значительным
Последний пресс-релиз предполагает, что 12-месячные данные показывают, что SKY-0515 продолжает снижать уровни расширенного белка гентингтина в крови. У участников, получавших более высокую дозу, наблюдалось снижение уровня расширенного гентингтина примерно на 69% после года лечения. Это практически не изменилось по сравнению со снижением, о котором сообщалось ранее на более ранних этапах, что предполагает долгосрочность эффекта.
Компания также сообщила о снижении мРНК PMS1 до 26%. В совокупности эти результаты показывают, что препарат продолжает работать по назначению, снижая обе эти целевые мишени в течение первого года лечения.
Клинические показатели остаются обнадеживающими
Возможно, наиболее внимательно отслеживаемые данные касаются cUHDRS, клинической оценки, которая объединяет результаты множества различных двигательных, мыслительных и функциональных оценок в единый показатель, обычно используемый в клинических исследованиях БГ.
Согласно последнему пресс-релизу Skyhawk, участники, получавшие SKY-0515, показали небольшие улучшения по сравнению с их исходными показателями cUHDRS на протяжении всего исследования, при этом средние изменения варьировались от +0,31 до +0,38 балла в период от трех до двенадцати месяцев.
Компания сравнила эти результаты с внешним набором данных-компараторов, основанным на участниках наблюдательных исследований Enroll-HD и TRACK-HD. Это позволяет им сравнить, насколько, как ожидается, люди с БГ будут прогрессировать по шкале cUHDRS за тот же период времени. Эти данные показали, что аналогичные люди, как ожидается, снизятся примерно на 0,92 балла за двенадцать месяцев.
Важно отметить, что общая картина через двенадцать месяцев очень похожа на то, что наблюдалось через девять месяцев. Вместо того чтобы ослабевать со временем, сигнал выглядит в целом последовательным, при этом леченые участники сохраняют отрыв от ожидаемого снижения по естественному течению заболевания.
Компания также сообщила о благоприятных тенденциях по всем четырем компонентам, которые вносят вклад в cUHDRS: моторная функция, повседневное функционирование, скорость обработки информации и когнитивные способности.
Обнадеживающе, но пока не окончательно
Насколько бы положительными ни казались эти выводы, существуют важные ограничения. Исследование остается относительно небольшим, в нем участвует всего несколько десятков человек. Клинические сравнения проводятся с внешними наборами данных естественного течения заболевания, а не с большой параллельной группой плацебо, наблюдаемой в течение полного года. Это означает, что результаты пока не могут окончательно сказать нам, замедляет ли SKY-0515 прогрессирование БГ.
Вместо того чтобы ослабевать со временем, сигнал выглядит в целом последовательным, при этом леченые участники сохраняют отрыв от ожидаемого снижения по естественному течению заболевания
Однако эти выводы дополняют растущую картину, наблюдаемую в нескольких программах по снижению уровня гентингтина. Недавние обновления как от программы вотоплама Novartis, так и от генной терапии AMT-130 uniQure также сообщили об обнадеживающих тенденциях cUHDRS. Хотя каждая программа использует свою технологию и каждый набор данных имеет важные оговорки, появление схожих сигналов в нескольких подходах к снижению уровня гентингтина обнадеживает для этой области и предполагает, что мы можем быть на правильном пути.
Последовательность не доказывает, что снижение уровня гентингтина является причиной сообщаемых эффектов. Но она повышает уверенность в том, что эти сигналы заслуживают дальнейшего тщательного изучения в более крупных исследованиях. В конечном итоге, только хорошо спланированные исследования фазы 3 с большим числом участников, наблюдаемых в течение более длительных периодов, смогут определить, преобразуются ли эти очевидные преимущества в подлинное замедление прогрессирования заболевания. Крайне важно, что теперь у нас есть доказательства из нескольких исследований, что снижение уровня гентингтина кажется в значительной степени безопасным при дозах, протестированных в этих последних исследованиях.
Вопрос о PMS1
Интригующим аспектом SKY-0515 является его влияние на PMS1. За последние несколько лет все больше данных свидетельствует о том, что соматическое расширение может играть ключевую роль в развитии БГ. PMS1 является одним из нескольких белков репарации ДНК, участвующих в этом процессе. Снижая уровни PMS1, SKY-0515 потенциально может влиять на второй механизм заболевания, помимо самого производства гентингтина.
Однако остается важное предостережение: в настоящее время у нас нет прямых доказательств того, что снижение PMS1, о котором сообщает SKY-0515, фактически замедляет соматическое расширение в мозге людей с БГ, где мы надеемся увидеть это, чтобы потенциально значимо повлиять на патологию, вызванную этим процессом.
Критически важно, что теперь у нас есть доказательства из нескольких исследований, что снижение уровня гентингтина кажется в значительной степени безопасным при дозах, протестированных в этих последних исследованиях
Но отсутствие этих данных не удивительно. Измерение соматического расширения у живых людей чрезвычайно сложно, особенно в мозге, где этот процесс считается наиболее актуальным. В результате, снижение PMS1 с помощью SKY-0515 в настоящее время, вероятно, следует рассматривать как интересный и потенциально важный биологический эффект, а не как доказанный механизм, модифицирующий заболевание.
Одним из ключевых вопросов для этой области будет то, как исследователи попытаются измерить и подтвердить этот аспект активности препарата в будущих исследованиях. Новые биомаркеры, способные отслеживать соматическое расширение, могут в конечном итоге помочь ответить на вопрос, способствует ли воздействие на PMS1 значимой клинической пользе.
Взгляд в будущее
Наряду с обновлением фазы 1/2, Skyhawk объявила, что австралийская и новозеландская часть ее ключевой программы FALCON-HD завершила набор участников на шесть месяцев раньше запланированного срока, набрав 144 человека. Потрясающе!! Глобальное исследование FALCON-HD также расширилось до восьми стран и нацелено на набор примерно 400 участников. В общей сложности исследования Skyhawk на данный момент набрали более 175 человек с БГ.
На данный момент пресс-релиз, сообщающий новые 12-месячные данные, в значительной степени подтверждает картину, которая появилась в ходе более ранних анализов: SKY-0515 продолжает снижать уровень гентингтина, продолжает снижать уровень PMS1 и продолжает демонстрировать обнадеживающие клинические тенденции, которые оставались стабильными в течение года лечения. Отличные новости для сообщества БГ.
Являются ли эти тенденции истинным замедлением прогрессирования БГ за счет снижения уровня гентингтина и/или воздействия на соматическое расширение, остается критическим вопросом, на который призвано ответить текущее исследование FALCON-HD.
Резюме
- Новые 12-месячные данные исследования фазы 1/2 Skyhawk показывают, что SKY-0515 продолжает снижать уровни расширенного гентингтина примерно на 69%, при этом эффекты остаются стабильными в течение года лечения, и не сообщается о новых серьезных проблемах безопасности.
- SKY-0515 — это пероральный «модулятор сплайсинга», который снижает уровень как гентингтина, так и PMS1, белка репарации ДНК, связанного с соматическим расширением CAG-повторов, предлагая потенциальный двухсторонний подход к замедлению БГ.
- Участники, получавшие SKY-0515, показали обнадеживающие тенденции по клинической шкале cUHDRS, сохраняя небольшие улучшения по сравнению с исходным уровнем и превосходя ожидаемое снижение по естественному течению заболевания за 12 месяцев.
- Хотя эти результаты многообещающи, они получены в ходе небольшого исследования на ранней стадии и основаны на сравнениях с внешними наборами данных естественного течения заболевания, а не с большой долгосрочной группой плацебо, поэтому они пока не могут окончательно доказать, что препарат замедляет прогрессирование БГ.
- Эти выводы дополняют растущий объем доказательств из нескольких программ по снижению уровня гентингтина, предполагающих, что снижение гентингтина может быть достигнуто безопасно и может быть связано с благоприятными клиническими тенденциями.
- Продолжающееся исследование фазы 2/3 FALCON-HD, которое сейчас набирает участников по всему миру, будет иметь решающее значение для определения того, приводит ли лечение SKY-0515 к значимому замедлению прогрессирования заболевания у людей с БГ.
