Июль 2026: Этот месяц в исследованиях болезни Гентингтона

Июль был месяцем трудных новостей и продолжающегося прогресса в исследованиях болезни Гентингтона (БГ). История томинерсена, длившаяся десятилетие и поддерживаемая более чем 1500 семьями, подошла к концу. Тем временем в лабораториях и клиниках исследователи продолжали создавать инструменты и знания, которые определят будущее. Оба этих события являются частью обзора этого месяца.

Темы, объединившие месяц

Конец главы, а не конец книги

Заявление Roche о прекращении двух программ по БГ было действительно разочаровывающим и оставило после себя несколько вопросов без ответа. Было ли снижение хантингтина достаточным в наиболее важных областях мозга? Было ли 16 месяцев достаточно? Как чувствовали себя участники, принимавшие препарат дольше? Был бы другой подход к снижению более эффективным? Надеемся, мы получим ответы на эти и другие вопросы, как только будут опубликованы полные данные.

Лучшие инструменты, чтобы увидеть, что на самом деле происходит

Две статьи этого месяца подчеркнули проблему, поднятую результатами Roche: мы до сих пор не можем напрямую увидеть токсичный хантингтин в живом мозге. Новый ПЭТ-трассер и новый набор молекулярных «захватов» продвигают эту задачу вперед. Когда центральный вопрос исследования заключается в том, сделал ли препарат достаточно в нужном месте, способность визуализировать цель привносит новый уровень ясности.

Одна точка зрения никогда не дает полной картины

Два исследования этого месяца, посвященные проблемам с питанием и осознанию симптомов, пришли к одному и тому же выводу с разных сторон: то, что сообщает человек с БГ, что наблюдает опекун и что измеряет клиницист, может отличаться, и для точного выявления симптомов необходимы все три источника.

Клинические испытания и методы лечения

Roche прекращает две программы по разработке препаратов от болезни Гентингтона после неутешительных результатов

Roche объявила о прекращении разработки томинерсена и RG6496. В исследовании GENERATION HD2 фазы 2 томинерсен биологически выполнил свою задачу, снизив уровень экспандированного хантингтина, измеренного в спинномозговой жидкости. Он также, по-видимому, улучшил биомаркеры заболевания, снизив уровень NfL как в спинномозговой жидкости, так и в крови. Однако у участников не наблюдалось замедления прогрессирования заболевания по шкалам cUHDRS или TFC через 16 месяцев. Важно отметить, что новых проблем с безопасностью не возникло. Тем не менее, это полное прекращение программы томинерсена, без открытого или сострадательного использования через Roche. Любой, кто участвовал в этом исследовании и имеет вопросы, должен связаться со своим исследовательским центром.

Отдельно и по несвязанным причинам Roche прекратила POINT-HD, первое исследование RG6496 на людях, после того как долгосрочные исследования на животных показали, что препарат не подходит для многократного дозирования у людей.

Программа генной терапии Roche, RG6662, продолжается без изменений, и компания обязалась поделиться полными данными на будущих медицинских конференциях.

Публикация: Клиническое исследование, направленное на сдерживание чрезмерной обрезки

Четыре года спустя после объявления основных результатов, Annexon официально опубликовала результаты своего исследования фазы 1b препарата ANX005 (танрупрубарт) у 28 человек с БГ. Препарат блокирует C1q, «включатель» системы маркировки, которая указывает специализированным иммунным клеткам, какие синапсы следует обрезать. Этот процесс, по-видимому, выходит из-под контроля при БГ, вызывая ошибочную обрезку полезных связей между клетками мозга. Препарат был в целом безопасен и достиг своей цели, снизив уровень C1q и связанных с ним комплементных белков. Однако результаты по NfL были слишком изменчивы для интерпретации.

Постфактумный анализ намекнул, что участники, у которых изначально была более высокая активность комплемента, оставались более стабильными, но с 12 и 11 людьми в этих группах, и исследование, разработанное для проверки безопасности, а не пользы, это скорее сигнал, требующий дальнейшего изучения, а не результат. Более крупное исследование БГ не последовало, хотя Annexon сообщает нам, что БГ остается в их поле зрения.

Видя хантингтин

Наконец-то мы получаем тот ПЭТ, о котором всегда мечтали?

Не щенок, а ПЭТ-трассер, который может визуализировать скопления белка хантингтина в живом мозге, подобно тому, как амилоидные трассеры преобразили исследования болезни Альцгеймера. Предыдущий кандидат CHDI, CHDI-180R, показал неутешительные результаты у людей в прошлом году по специфичности и воспроизводимости. Новая работа оценила CHDI-385, трассер с другой структурой. У мышей он специфически связывался с токсичным хантингтином, проявлялся даже у молодых животных с низким уровнем агрегатов и, что крайне важно, давал почти идентичные изображения при повторных сканированиях. Второе исследование показало, что его можно вводить несколько раз в год, оставаясь в пределах радиационных лимитов США и Европы. Но измерение этого нового ПЭТ у людей станет настоящим испытанием, и исследователи проявляют соответствующую осторожность.

Поймать гигантский белок: пять новых способов захватить хантингтин

Хантингтин огромен, неудобен для сворачивания и труден для изучения. Команда из Канады и Японии проанализировала примерно триллион крошечных кольцеобразных фрагментов белка и обнаружила пять, которые прикрепляются к хантингтину в пяти разных местах. Крио-ЭМ дала изображения на атомарном уровне, показывающие, где именно связывается каждый из них. Когда исследователи использовали эти белковые фрагменты в качестве молекулярной приманки в клетках человека, они снова и снова вытягивали одного партнера: HAP40. Сообщалось, что более 3000 белков контактируют с хантингтином, но это может указывать на то, что реальная, повседневная форма хантингтина в клетках — это пара хантингтин-HAP40. Кольца не являются лекарствами, но они меньше и дешевле, чем антитела, используемые в настоящее время в лабораториях в качестве «золотого стандарта» для прикрепления к хантингтину. Они также достаточно малы, чтобы однажды они могли работать внутри живых клеток, и они служат чертежами для будущих молекул, которые могли бы отслеживать или разрушать хантингтин.

Понимание биологии

Присоединение к стартовому составу: Роль MutLβ в экспансии ДНК-повторов

Соматическая экспансия, постоянное удлинение генетических букв C-A-G на протяжении всей жизни, особенно в клетках мозга, обусловлена тем, что белки репарации ДНК выполняют неправильную работу не в том месте. Используя футбольную аналогию (или соккер для наших друзей не из США), исследователи представили MutSβ как защитника, который обнаруживает проблему, а MutLγ как нападающего, который делает «разрез». Это исследование повышает MutLβ с второстепенного игрока до плеймейкера, поскольку он, по-видимому, физически связывает другие комплексы вместе, усиливает активность «разрезания» MutLγ и увеличивает экспансию в четыре-пять раз в системе in vitro. Примечательно, что FAN1, белок, который обычно защищает от экспансии, не был включен, поэтому вопрос о том, как он вписывается в этот состав, остается открытым.

Жизнь с БГ

Больше, чем просто еда: Скрытые проблемы питания при болезни Гентингтона

Исследователи из Университета Халла опросили 19 человек — десять специалистов и девять человек с БГ, некоторые с партнерами или опекунами — и выявили шесть тем, касающихся проблем с питанием и поддержанием веса при БГ. Высококалорийные диеты и добавки, стандартные рекомендации, на практике часто оказываются изнурительными или невкусными. Доступ к специализированной поддержке — это «географическая лотерея». Когнитивные проблемы и проблемы с психическим здоровьем могут затруднять покупки, планирование и даже начало приема пищи. Хореяхорея Непроизвольные, нерегулярные «суетливые» движения, характерные для БГ. сжигает энергию и делает прием пищи физически трудным; проблемы с глотанием могут вызывать страх. Приемы пищи являются социальными, поэтому проблемы с питанием могут приводить к смущению и изоляции. А некоторые люди вообще не считают потерю веса проблемой. Авторы призывают к целостному подходу, предполагая, что речь идет о достоинстве, независимости и семейных решениях, а не только о калориях.

Зеркало, зеркало на стене: Когда самосознание меняется при болезни Гентингтона

Команда из Сан-Диего попросила 60 человек с БГ и их партнеров по исследованию отдельно оценить одни и те же симптомы, а затем сравнила ответы. Снижение осознания симптомов, называемое анозогнозией, проявлялось на каждой стадии, включая самые ранние: 18% на стадиях HD-ISS 0/1, 28% на стадии 2 и 32% на стадии 3. Это имеет практическое значение, поскольку многие клинические испытания опираются на самоотчеты. Это также важно для семей, потому что показывает, что анозогнозия — это не отрицание или упрямство, это изменение в системах мозга, которые помогают нам замечать изменения в себе.

Резюме

• Roche прекратила разработку томинерсена после того, как GENERATION HD2 показал изменения биомаркеров, но не замедление прогрессирования заболевания, и остановила RG6496 по несвязанным причинам на основе данных на животных
• Прекращение Roche двух программ не исключает снижение хантингтина как подход, но поднимает острые вопросы о том, сколько, как рано, где и как долго
• Annexon опубликовала результаты фазы 1b для ANX005, предполагая, что он безопасен, достигает цели, с небольшим пост-хок намеком на пользу у людей с более активными комплементными системами
• CHDI-385, новый ПЭТ-трассер для скоплений белка хантингтина, хорошо показал себя на мышах с хорошей воспроизводимостью и безопасным радиационным профилем; следующим этапом будет тестирование на людях
• Пять новых кольцеобразных белковых фрагментов могут связываться с хантингтином в пяти разных местах и предполагают, что хантингтин почти всегда связан с HAP40
• MutLβ является центральным игроком в соматической экспансии, связывая другие комплексы репарации ДНК и усиливая рост повторов
• Проблемы с питанием при БГ являются одновременно физическими, когнитивными, эмоциональными и социальными, и требуют целостного подхода
• Снижение осознания собственных симптомов проявляется на ранних стадиях БГ, что имеет реальные последствия для того, как испытания измеряют прогресс