Наконец-то мы получим тот ПЭТ, о котором всегда мечтали?

Исследователи болезни Хантингтона с нетерпением ожидают появления нового ПЭТ. Нет, не щенка, не котёнка и даже не черепахи в качестве домашнего питомца, а ПЭТ-трейсера для визуализации белка хантингтина (HTT) у живых субъектов. ПЭТ расшифровывается как позитронно-эмиссионная томография — метод визуализации, который позволяет картировать концентрацию и распределение белка в головном мозге живых людей. ПЭТ-визуализация использует безопасное инъекционное радиоактивное химическое вещество, называемое трейсером или лигандом, которое разработано для связывания с определённым белком в головном мозге. ПЭТ-трейсеры для амилоида бета существуют уже несколько десятилетий и являются важнейшим компонентом клинических исследований и лечения болезни Альцгеймера.

Фонд CHDI, некоммерческий биомедицинский фонд, специально ориентированный на разработку методов лечения болезни Хантингтона (БХ), возглавил работу по созданию аналогичного трейсера для БХ, предназначенного для связывания с мутантными формами белка HTT. Две недавние публикации CHDI в сотрудничестве с исследователями из Бельгии оценивают наиболее перспективный на сегодняшний день ПЭТ-лиганд.

Что именно представляет собой ПЭТ-трейсер и как он работает?

ПЭТ-трейсер — это соединение, разработанное для связывания с определённой мишенью (в данном случае с белком HTT), чтобы её можно было визуализировать. Трейсер помечен радиоактивным изотопом, который представляет собой нестабильную версию химического элемента, испускающую излучение. Давайте на секунду вернёмся к урокам химии в средней школе (если нет, переходите к следующему разделу — мы не будем осуждать).

В процессе радиоактивного распада изотопный трейсер испускает позитроны, которые быстро сталкиваются с электронами атомов окружающих тканей. Это столкновение уничтожает каждую из частиц и преобразует их суммарную массу в энергию в форме гамма-лучей. ПЭТ-сканер имеет кольцо детекторов, которые улавливают гамма-лучи, а затем компьютерный алгоритм преобразует сигнал в трёхмерное изображение, показывающее точное местоположение и количество целевого белка в головном мозге. Звучит очень сложно, но это очень интересно.

Подождите, разве радиация не вредна?

Ну, это зависит от обстоятельств… все мы ежедневно подвергаемся воздействию низких уровней радиации. Эти воздействия включают радиацию из окружающей среды, такую как минералы, присутствующие в почве или воде, или от таких действий, как полёт на самолёте или прохождение стоматологического рентгена. Эти низкие уровни радиации не являются вредными. В большинстве стран существуют регулирующие органы, которые устанавливают безопасные пределы воздействия для защиты населения, поскольку известно, что высокие уровни радиационного воздействия могут быть очень опасными.

Радиоактивные трейсеры, используемые в ПЭТ-визуализации, разработаны таким образом, чтобы иметь очень короткий период полураспада, поэтому они не представляют опасности для пациента. Наиболее распространённые трейсеры используют фтор-18, который остаётся достаточно долго, чтобы создать изображение головного мозга, но быстро распадается после этого. Радиация от трейсера почти полностью исчезает из организма в течение 24 часов. Это важно для обеспечения безопасности пациента и его близких.

Зачем нам нужен ПЭТ-трейсер для болезни Хантингтона?

Так же, как амилоидные ПЭТ-трейсеры произвели революцию в клиническом подходе к лечению и ведению болезни Альцгеймера, мы ожидаем, что ПЭТ-трейсер для HTT сделает то же самое для БХ. В настоящее время существуют способы расчёта количества белка HTT в биологических жидкостях, таких как спинномозговая жидкость, омывающая головной мозг, и плазма (часть крови), но нет способа непосредственно визуализировать скопления белка HTT, называемые «агрегатами», в живом головном мозге. Агрегаты HTT накапливаются в головном мозге по мере прогрессирования заболевания и являются мишенью многих новых лекарственных препаратов, поэтому понимание того, сколько их присутствует и изменяет ли препарат это количество, поможет в разработке лекарств для БХ.

Надёжный ПЭТ-трейсер покажет конкретное местоположение и интенсивность токсичных агрегатов HTT у живого человека. При наличии такого количества новых лекарственных препаратов, разработанных для снижения уровня мутантного белка HTT или предотвращения образования агрегатов HTT, ПЭТ-визуализация позволит напрямую проверить, насколько хорошо эти методы лечения работают в головном мозге и конкретно где они работают. Кроме того, это позволит врачам отбирать людей, которые могут быть наиболее подходящими для участия в конкретном клиническом исследовании, и позволит исследователям отслеживать, как агрегаты HTT соотносятся с симптомами и исходами заболевания.

Насколько мы близки?

На протяжении последнего десятилетия CHDI возглавлял комплексную программу по решению проблем разработки ПЭТ-трейсера для HTT. HDBuzz ранее освещал эту тему в июле 2025 года, и мы обещали обновление, когда у нас появятся новые данные — сегодня этот день!

В том исследовании 2025 года ПЭТ-трейсер под названием CHDI-180R, который был всесторонне охарактеризован на мышах, моделирующих БХ, и обезьянах, наконец был протестирован на живых людях. К сожалению, этот трейсер был признан непригодным для клинических исследований, главным образом из-за отсутствия специфичности к токсичному белку HTT и плохой воспроизводимости при повторном тестировании на одном и том же человеке. Были разработаны другие версии CHDI-180R, но они не показали лучших результатов, чем оригинал.

В конце 2025 года был идентифицирован новый класс трейсеров на основе другой молекулярной структуры. Эффективность одного из этих новых трейсеров, называемого CHDI-385, стала предметом двух статей, опубликованных в начале этого года в сотрудничестве с той же группой из Бельгии.

Что показали исследования?

В первом исследовании ПЭТ-трейсер (который использует фтор-18) был протестирован на мышах, моделирующих БХ, и показал повышенное специфическое связывание с токсичным белком HTT по сравнению с предыдущими трейсерами. Это означает, что он проявлялся только в головном мозге мыши с болезнью Хантингтона, а не в контрольной мыши, у которой нет гена БХ. Трейсер также работал у молодых мышей с БХ, у которых были очень низкие уровни токсичного белка. Эта часть исследования актуальна, поскольку чувствительный трейсер может помочь выявить людей, находящихся на ранней стадии заболевания.

Кроме того, новый ПЭТ-трейсер оказался стабильным, удерживался в головном мозге, но также мог выводиться. Это было похоже на то, что они наблюдали с их первоначальными трейсерами. Эти характеристики важны для того, чтобы трейсер оставался в головном мозге достаточно долго для специфического связывания со своей мишенью, при этом вымываясь из неспецифических мишеней. Однако этот новый трейсер стал первым, который был более последовательным при многократном тестировании на одном и том же животном. Исследователи показали, что ПЭТ-изображения при повторном тестировании на одной и той же мыши были практически идентичными, что указывает на отличную воспроизводимость — характеристику, которая ускользала от них в предыдущем исследовании.

Во втором исследовании группа проверила, как новый ПЭТ-трейсер распределяется по всему организму и сколько радиации поглощает организм после инъекции. Используя программное обеспечение, разработанное для расчёта оптимальных доз радиации для людей, исследователи показали, что их ведущий ПЭТ-трейсер может вводиться несколько раз в течение года и оставаться ниже максимального порога, определённого регулирующими органами в Соединённых Штатах и Европе.

Итак, что дальше?

Как упоминалось выше, ПЭТ-трейсер для HTT станет революционным инструментом для клинической помощи при БХ. Но получение того ПЭТ, которого мы ждали, в конечном итоге будет зависеть от того, насколько хорошо новый ПЭТ-трейсер работает у людей.

Все признаки указывают на то, что CDHI-385 является наиболее перспективным кандидатом, выявленным на сегодняшний день, но следующим шагом будет тестирование этого трейсера в клиническом исследовании, чтобы увидеть, работает ли он так же хорошо у людей. Исследователи осторожны в чрезмерном оптимизме, учитывая прошлые разочарования, но мы приближаемся к цели как никогда раньше.

Резюме

• Учёные приближаются к созданию ПЭТ-трейсера, который может обнаруживать токсичный белок хантингтина (HTT) в живом головном мозге.
• Радиационное воздействие от ПЭТ-трейсеров низкое и кратковременное, и ранние данные свидетельствуют о безопасности повторного использования.
• Работающий трейсер позволит исследователям видеть, где накапливаются агрегаты HTT, и отслеживать их с течением времени.
• Новый трейсер (CHDI-385) демонстрирует высокую специфичность, чувствительность и воспроизводимость в исследованиях на мышах.
• Более ранние трейсеры были менее эффективными, чем мы надеялись, поэтому тестирование на людях станет реальным определяющим фактором того, работает ли этот.
• В случае успеха этот инструмент может ускорить разработку лекарств и улучшить клинические исследования при БХ.