Roche прекращает две программы по разработке лекарств от болезни Гентингтона после неутешительных результатов

Сегодня Roche объявила в письме сообществу неприятные новости для сообщества людей с болезнью Гентингтона (БГ), прекращая две отдельные клинические программы после появления новых данных из текущих исследований.

Более крупное объявление касается GENERATION HD2, клинического исследования II фазы, оценивающего томинерсен, терапию, снижающую общий уровень хантингтина, у людей с ранней стадией БГ. Исследование показало, что томинерсен, по-видимому, не улучшает симптомы и не замедляет прогрессирование заболевания, и, таким образом, не достиг одной из своих ключевых первичных конечных точек.

Roche также объявила о прекращении POINT-HD, первого исследования препарата RG6496 на людях, разработанного для избирательного снижения экспансированного хантингтина. Исследования на животных показали, что препарат не подходит для длительного дозирования, необходимого для лечения в клинических испытаниях.

Важно отметить, что ни в одном из случаев решение о прекращении испытания не было связано с безопасностью участников, что является светлой стороной этой печальной новости. Хотя объявления произошли одновременно, Roche подчеркнула, что это несвязанные решения, основанные на разных наборах данных. Давайте разберемся, что мы узнали из этого обновления и какая информация еще предстоит.

Томинерсен — первый препарат, показавший снижение уровня хантингтина у людей

Сначала краткий обзор препарата, тестируемого в GENERATION-HD2. Томинерсен — это препарат, снижающий уровень хантингтина, вводимый путем спинномозговой пункции. Это тип препарата, называемый антисмысловым олигонуклеотидом, или ASO, который снижает уровни как обычного, так и экспансированного белков хантингтина, также называемый общим снижением хантингтина. Это был первый препарат, показавший, что снижение уровня хантингтина возможно у людей, но он столкнулся со своей долей трудностей по мере прохождения клинических испытаний.

Исследование III фазы, названное GENERATION HD1, тестировало томинерсен, но было прекращено в начале 2021 года после того, как независимый комитет по обзору данных обнаружил, что риски для безопасности перевешивают потенциальные преимущества в оцениваемой группе участников испытания. Однако последующий анализ данных, полученных в этом испытании, известный как пост-хок анализ, показал, что определенные группы участников, особенно молодые люди с менее развитым заболеванием и более низким числом CAG-повторов, могут получить пользу от более низкой или менее частой дозы.

Лучший способ доказать, что результаты анализа подгрупп были реальными, — провести еще одно испытание. Таким образом, хотя это испытание не дало нам результатов, на которые мы надеялись, это важное открытие вызвало возобновление интереса к изучению томинерсена и запуск нового испытания под названием GENERATION HD2.

Исследование GENERATION-HD2 было плацебо-контролируемым исследованием II фазы, первоначально тестировавшим 2 дозы томинерсена, но позже сосредоточившимся только на более высокой дозе 100 мг по сравнению с плацебо. Исследование стремилось выяснить, способен ли томинерсен влиять на биомаркеры БГ, включая хантингтин и нейрофиламент легкой цепи (NfL), последний из которых является показателем здоровья мозга. Критически важно, что это исследование также было разработано для выяснения, может ли томинерсен замедлять прогрессирование заболевания, измеряемое с помощью комплексной унифицированной шкалы оценки болезни Гентингтона (cUHDRS) и общей функциональной способности (TFC), важных показателей многих различных признаков и симптомов БГ.

Томинерсен снижает уровень хантингтина, но, по-видимому, не замедляет прогрессирование заболевания

Главный результат этого последнего обновления о GENERATION HD2 разочаровывает, но есть и обнадеживающие выводы в обновлении от Roche.

Важно отметить, что препарат, по-видимому, делал именно то, для чего он был биологически разработан. У участников, получавших томинерсен, наблюдалось значительное снижение уровней экспансированного белка хантингтина в спинномозговой жидкости (СМЖ), омывающей мозг, наряду со снижением NfL как в СМЖ, так и в плазме крови, что указывает на улучшение здоровья мозга. Мы пока не узнали конкретных деталей того, насколько изменился каждый из этих биомаркеров, но, надеюсь, мы узнаем это в предстоящих обновлениях.

Roche также сообщила об отсутствии новых проблем с безопасностью во время исследования, что является хорошей новостью.

Однако, несмотря на эти обнадеживающие изменения биомаркеров, люди, получавшие томинерсен, по-видимому, не испытывали замедления прогрессирования заболевания по сравнению с теми, кто получал плацебо в течение исследования. Клинические конечные точки исследования, включая ожидаемые улучшения в cUHDRS и TFC через 16 месяцев, не были достигнуты. В результате Roche приняла решение прекратить разработку томинерсена.

В конечном итоге, это полное прекращение тестирования и лечения БГ этим препаратом со стороны Roche, что означает отсутствие открытого дозирования или использования этого препарата по состраданию. Любой, кто участвовал или участвует в испытании томинерсена и имеет дополнительные вопросы, должен обратиться в свой исследовательский центр и к своему неврологу за поддержкой и для обсуждения плана перехода.

Что это означает для других подходов к снижению уровня хантингтина?

Это разочаровывающая новость, особенно для сотен семей, участвовавших в исследовании, и многих других, кто следил за историей томинерсена в течение последнего десятилетия. Однако важно быть осторожными в отношении того, что эти результаты говорят и не говорят нам.

Это исследование предполагает, что степень снижения экспансированного хантингтина и изменения NfL, достигнутые примерно за 16 месяцев в этом испытании, возможно, были недостаточными для значимого замедления прогрессирования БГ. Но это не обязательно означает, что снижение уровня хантингтина не может замедлить БГ.

Остается много вопросов без ответов.

• Было ли снижение уровня хантингтина достаточным в наиболее важных областях мозга?
• Было ли лечение начато достаточно рано?
• Достаточно ли 16 месяцев для выявления изменений в заболевании, которое прогрессирует очень медленно?
• Некоторые участники лечились гораздо дольше — как этот препарат действовал на них в течение более длительного периода времени?
• Может ли другой подход к снижению уровня хантингтина, например, модулятор сплайсинга или генная терапия, дать другие результаты?

Эти вопросы остаются открытыми.

Несколько других терапий, снижающих уровень хантингтина, находящихся в разработке, используют различные технологии, стратегии дозирования или методы доставки. Некоторые исследования, включая программу генной терапии AMT-130 компании uniQure, показали, что любые клинические эффекты могут проявиться через несколько лет.

По этой причине, и с учетом скудной информации, которую мы имеем на данный момент, мы интерпретируем результаты GENERATION HD2 в контексте этого конкретного препарата, дозы и дизайна исследования, а не как окончательный вердикт по снижению уровня хантингтина в целом. Полный набор данных еще не опубликован, и Roche заявляет, что дальнейшие анализы будут представлены на будущих научных конференциях.

POINT-HD также подходит к концу

В сегодняшнем письме сообществу Roche также объявила о прекращении разработки RG6496, экспериментального препарата, предназначенного для избирательного снижения только экспансированной копии гена хантингтина у людей, несущих определенный SNP — небольшое изменение буквы ДНК, которое некоторые люди с БГ имеют в своем экспансированном гене. Как и томинерсен, RG6496 также был ASO, вводимым путем спинномозговой пункции. Небольшое исследование безопасности фазы 1 начало тестировать этот препарат, первые участники получили дозу в конце 2025 года.

Большая разница между томинерсеном и RG6496 заключается в том, что решение о прекращении этой программы не было основано на результатах, полученных от людей в испытании. POINT-HD только недавно начал набор участников, и на данный момент только три человека получили однократную дозу, ни у кого из которых не было никаких побочных эффектов.

Параллельно с этим исследованием на людях Roche проводила долгосрочные исследования на животных, чтобы определить, будет ли безопасно длительное лечение с многократным дозированием. Исследования на животных часто проводятся компаниями во время испытаний, чтобы продолжать изучать препарат, одновременно как можно быстрее доводя его до сообщества. Если они узнают что-то, что повлияет на их подход, они могут скорректировать или остановить испытание, в котором тестируется препарат. В данном случае эти параллельные исследования на животных выявили результаты, которые, по мнению Roche, помешали бы разработке препарата в качестве лечения, которое можно было бы применять с длительным дозированием.

Хотя Roche заявила, что нет серьезных проблем с безопасностью для людей, получающих однократную дозу, компания решила прекратить программу, потому что повторное лечение стало бы невозможным. Участники, уже зачисленные в исследование, будут продолжать получать последующее наблюдение. Roche пока не опубликовала подробную информацию о результатах исследований на животных.

Огромный вклад сообщества БГ

Клинические испытания являются одними из самых масштабных, продолжительных и дорогостоящих научных экспериментов, когда-либо проводившихся, требующих огромной самоотдачи как от исследователей, которые их проводят, так и от семей, которые в них участвуют. Они требуют многолетней работы от исследователей, клиницистов, отраслевых партнеров и, что самое важное, сотен добровольцев и их семей, которые решают участвовать, несмотря на отсутствие гарантии того, что лечение сработает.

Более 1500 семей с БГ внесли свой вклад в программы Roche по снижению уровня хантингтина с момента начала первых исследований томинерсена более десяти лет назад. Хотя сегодняшние новости глубоко разочаровывают, важно помнить, пока мы все перевариваем эту новость, что эти вклады фундаментально продвинули эту область. Эти исследования доказали, что белок хантингтин можно безопасно измерять и снижать у людей, поддержали разработку и валидацию биомаркеров, которые теперь используются во всех исследованиях БГ, и сгенерировали огромное количество знаний, которые повлияют на дизайн будущих терапий.

Каждое клиническое испытание, независимо от его исхода, чему-то нас учит. Иногда уроки — это именно то, что исследователи надеялись найти; иногда они показывают, что многообещающий подход нуждается в доработке или что может потребоваться другая стратегия. Хотя эта новость очень разочаровывает, не бывает неудачных исследований. Исследователи получают ценные знания из каждого исследования, каждого участника испытания и каждой точки данных. Так что никакие усилия не пропадают даром. Каждое исследование приближает область БГ на один шаг к пониманию того, как разрабатывать методы лечения, которые действительно изменяют течение болезни.

Команда HDBuzz и широкое сообщество БГ в огромном долгу перед каждым участником, членом семьи, координатором исследования и клиницистом, которые сделали эти программы возможными. Прогресс в исследованиях БГ строится на вашей щедрости, мужестве и приверженности.

Взгляд в будущее

Хотя это знаменует собой конец двух программ, это не конец разработки терапевтических средств для БГ в Roche. Компания заявляет, что ее программа генной терапии, RG6662 (ранее разработанная Spark Therapeutics), остается без изменений, и компания по-прежнему привержена изучению множества терапевтических подходов для БГ.

Roche обязалась поделиться полными данными на будущих медицинских конференциях. HDBuzz продолжит следить за этой историей по мере появления новых данных и новостей об этом обновлении.

Краткое содержание:

• Roche прекратила разработку препаратов, снижающих уровень хантингтина, томинерсена и RG6496.
• В исследовании GENERATION HD2 томинерсен снизил уровень хантингтина и улучшил показатели биомаркеров, но, по-видимому, не замедлил прогрессирование заболевания.
• Решение о прекращении RG6496 не было связано с результатами томинерсена и основывалось на данных долгосрочных исследований на животных, а не на данных о безопасности или эффективности от участников испытаний.
• Эти выводы не исключают снижение уровня хантингтина как терапевтическую стратегию. Остается много вопросов относительно сроков, дозы, способа доставки и того, могут ли другие подходы к снижению уровня хантингтина дать иные результаты.
• Хотя эти программы разочаровывают, они преобразили исследования БГ, продемонстрировав, что уровень хантингтина можно снизить у людей, и сгенерировав знания, которые будут использованы при разработке следующего поколения клинических испытаний.
• Roche по-прежнему привержена разработке терапевтических подходов для БГ, и их программа генной терапии для RG6662 (ранее разработанная Spark Therapeutics) продолжается без изменений.