В поисках проблеска надежды: обновление данных исследования Roche GENERATION-HD1
Первые результаты приостановленного исследования по снижению уровня хантингтина томинерсеном, GENERATION-HD1, проведенного компанией Roche, были представлены на этой неделе сообществу HD. HDBuzz объясняет, что было обнаружено и что будет дальше.
20 января Roche поделилась долгожданным набором данных из исследования GENERATION-HD1 томинерсена, препарата, снижающего уровень хантингтина. Хотя исследование не достигло своих ключевых целей, а слишком частое дозирование могло даже ухудшить состояние пациентов, новые результаты дали нам некоторую надежду на то, что томинерсен все еще может принести пользу некоторым людям с HD. В частности, у более молодых участников с менее выраженными симптомами результаты в исследовании могли быть лучше, чем у других. По этой причине Roche продолжит разработку томинерсена, протестировав его в новом исследовании фазы II.
Что мы знали
Roche — одна из многих компаний, исследующих методы лечения, направленные на снижение уровня хантингтина, в надежде, что эти новые препараты можно будет использовать для лечения людей с болезнью Хантингтона (HD). Препараты, снижающие уровень хантингтина, стремятся сделать именно то, что указано на упаковке; они используют ряд различных химических приемов для снижения уровня белка хантингтина. У людей с HD вырабатывается другая форма белка хантингтина, которая не работает должным образом и может оказывать токсическое воздействие на мозг и тело. Идея, лежащая в основе методов лечения, направленных на снижение уровня хантингтина, заключается в том, что уменьшение количества токсичного белка может замедлить или улучшить симптомы у людей с HD. Препарат Roche называется томинерсен, и он исследовался в клиническом исследовании фазы 3 под названием GENERATION-HD1, в котором участвовало около 800 участников во многих центрах в разных странах.
В марте 2021 года сообщество HD получило очень печальное известие о том, что дозирование в исследовании GENERATION HD1 будет приостановлено. Это было основано на совете независимого комитета по мониторингу данных (также называемого IDMC), который рассмотрел данные еще до того, как кто-либо из ученых, врачей или исследовательских центров Roche их увидел. Решение было принято потому, что анализ участников примерно через год после начала исследования показал, что препарат не приносит никакой пользы, и тем, кто получал наиболее частую дозу (каждые 8 недель), казалось, становилось хуже.
Дозирование было приостановлено почти год назад, так почему же обновление заняло так много времени? Что ж, когда исследование закончилось, все данные, образцы и изображения мозга необходимо было собрать почти со 100 различных площадок для обработки и анализа. Это немалый подвиг для Roche, и мы знаем, что ожидание было мучительным для сообщества HD.
Что мы надеемся узнать из данных
Когда IDMC, а затем ученые Roche впервые проанализировали все данные вместе, они увидели, что люди, которые получали томинерсен каждые 16 недель, чувствовали себя примерно так же, как и те, кто не получал препарат, а те, кто получал томинерсен каждые 8 недель, чувствовали себя хуже, чем те, кто не получал препарат. Короче говоря, исследование GENERATION-HD1 не достигло своей цели по замедлению прогрессирования HD — оно не достигло своих основных конечных точек. Именно поэтому дозирование было приостановлено. Однако одним из ключевых вопросов, которые хотели знать многие ученые из Roche и сообщества HD, было то, мог ли препарат быть полезным для подгруппы пациентов.
HDBuzz услышал от многих людей в сообществе HD, которые чувствовали, что они или член их семьи получили пользу от участия в исследовании. Поскольку исследование было двойным слепым (ни участники, ни врачи, проводившие исследование, не знали, получает ли человек препарат или нет), невозможно узнать, были ли эти предполагаемые улучшения связаны с эффектом плацебо, случайностью или тем, что препарат на самом деле замедлял прогрессирование их HD. Могли ли определенные люди получить пользу от томинерсена, даже если в целом исследование не достигло конечных точек? Считалось, что у участников исследования были «ранние» симптомы, но это варьировалось от человека к человеку. Возможно, их возраст, номер CAG или симптомы могли повлиять на то, как они отреагировали на препарат?
Чтобы попытаться ответить на эти вопросы, ученые из Roche приступили к разделению и анализу данных исследования, разделив участников на четыре различные группы на основе их возраста (выше или ниже 48 лет) и оценки CAP (высокая или низкая оценка CAP). Оценка CAP — это показатель, используемый врачами и учеными, который учитывает возраст человека и количество повторов CAG. Это один из способов оценить пожизненное воздействие вредных эффектов мутантного гена HD на человека. Таким образом, пожилые люди с более высоким количеством повторов CAG будут иметь более высокие оценки CAP и, скорее всего, будут иметь более выраженные симптомы, чем молодой человек с более низкой оценкой CAP. Разделив данные ровно посередине по возрасту (до или после 48 лет) и оценке CAP (ниже или выше медианы всех участников), Roche создала четыре группы для анализа. Это были: низкий возраст/низкий CAP, низкий возраст/высокий CAP, высокий возраст/низкий CAP и высокий возраст/высокий CAP. Roche сравнила плацебо с людьми, принимавшими препарат каждые 8 или 16 недель в каждой из этих групп.
Что мы теперь знаем
В этом исследовании измерялись два ключевых результата, в дополнение ко многим другим исследовательским. Они известны как cUHDRS (композитная унифицированная шкала оценки болезни Хантингтона) и TFC (общая функциональная способность), и они объединяют тесты и отчеты о двигательных и мыслительных способностях человека. В каждой из четырех групп у всех, кто получал томинерсен каждые 8 недель, были худшие оценки cUHDRS и TFC по сравнению с теми, кто не получал препарат, независимо от их возраста или оценки CAP. Хотя никаких серьезных опасных побочных эффектов не наблюдалось, ясно, что слишком частое введение томинерсена может быть вредным в долгосрочной перспективе.
Для тех, кто получал томинерсен каждые 16 недель, картина была немного более обнадеживающей, но и более сложной. Из четырех групп только участники группы с низким возрастом/низким CAP (моложе 48 лет и, вероятно, с менее выраженными симптомами) могли получить некоторую небольшую пользу от томинерсена: их оценки cUHDRS и TFC после более чем года приема томинерсена могли быть немного лучше по сравнению с группой, которая не получала препарат. Однако важно отметить, что это наблюдение НЕ является статистически значимым, оно просто многообещающее и требует дальнейшего изучения.
Roche также представила некоторые из своих результатов анализа биомаркеров образцов спинномозговой жидкости, собранных во время исследования. Уровни мутантного хантингтина снижались, как и ожидалось, у участников, получавших томинерсен, с более сильным снижением при более частом введении — это известно как «дозозависимость». Это показывает, что препарат делает то, для чего он был разработан. Другим биомаркером, измеренным в исследовании, был NfL, более высокие уровни которого, как считается, отражают повреждение мозга. В группах более старшего возраста, получавших томинерсен каждые восемь недель, уровни NfL сначала повышались, но к концу исследования вернулись к исходным уровням. Лишь очень незначительные, если вообще какие-либо, повышения NfL наблюдались для более молодых подгрупп, и все они были близки к исходному уровню к 69-й неделе. В целом, это положительный результат, поскольку он означает, что мозг может восстановиться после первоначального воздействия этого типа дозирования препарата для более молодых людей.
Что мы еще не знаем
Относительно этого исследования остается много вопросов без ответов, и Roche продолжит делиться информацией в предстоящих обновлениях. Важно помнить, что это только частичное раскрытие данных на данный момент, и в будущих презентациях, надеюсь, будет больше информации.
«Одним из ключевых вопросов, которые хотели знать многие ученые из Roche и сообщества HD, было то, мог ли препарат быть полезным для подгруппы пациентов».
Один очень важный вопрос без ответа заключается в том, что мы до сих пор точно не знаем, почему томинерсен делал людей более больными в группе с дозированием каждые 8 недель. Обсуждается много идей, но пока нет убедительных доказательств.
Еще одна область для дальнейшего изучения — данные визуализации мозга, собранные в исследовании. В анализах, представленных 20 января, ученые рассмотрели изменения в объеме части мозга, называемой хвостатым ядром, которая имеет тенденцию уменьшаться по мере прогрессирования HD. Они также посмотрели на размер желудочков, где жидкость циркулирует по всему мозгу. Кажется, что объемы хвостатого ядра сохранялись для подгруппы с низким возрастом/низким CAP, которая получала самую низкую дозу препарата, что может быть хорошим знаком. Однако эти данные трудно интерпретировать, потому что объемы желудочков также увеличились, что может указывать на негативные вещи, такие как воспаление или потеря клеток мозга вокруг желудочков. Эти данные необходимо будет проанализировать далее.
Самое главное, хотя томинерсен будет продвигаться вперед, мы до сих пор не знаем, может ли он замедлить или остановить симптомы HD.
Основные выводы
В целом, эти данные обнадеживают, поскольку они показывают, что томинерсен все еще может принести некоторую пользу при HD, особенно для молодых людей с более низкими оценками CAP. Этот проблеск надежды побудил Roche принять решение сделать шаг назад и провести новое исследование фазы II томинерсена. Важно помнить, что эти анализы произошли постфактум; GENERATION-HD1 был разработан для изучения возможных преимуществ томинерсена у всех участников, а не в этих подгруппах. Исследование фазы III не достигло своих ключевых целей в целом, поэтому нам необходимо подходить к этим апостериорным результатам с осторожным оптимизмом.
Тем не менее, мы можем быть уверены, что ключевые результаты приостановленного исследования помогут сформировать не только следующее исследование томинерсена, но и другие исследования по снижению уровня хантингтина. Оглядываясь назад, одним из ключевых недостатков дизайна исследования GENERATION-HD1 была его единственная высокая доза (120 мг) — которая, как мы теперь знаем, была просто слишком высокой при введении каждые 8 недель. Кроме того, кажется, что подгруппа людей с низким возрастом/низким CAP в исследовании действительно обладает большей устойчивостью в своем мозге, поскольку они смогли переносить высокую дозу томинерсена каждые 16 недель и, возможно, даже получили от этого пользу. Это говорит о том, что изучение более низких или менее частых доз в этой популяции может быть лучшей стратегией, и это будет основной целью следующего исследования фазы II.
Самый захватывающий вывод из анализа, которым поделились вчера ученые Roche, заключается в том, что для томинерсена есть путь вперед при очень ранней HD, в отличие от полной остановки. Михаэла Винкельманн, президент Немецкого общества HD (Deutsche Huntington Hilfe), описала сегодняшнюю презентацию данных как «свет в конце туннеля» для небольшой группы сообщества HD. И хотя в ближайшем будущем Roche может сосредоточиться на узкой полосе населения HD, это не исключает возможности того, что томинерсен или другие препараты, снижающие уровень хантингтина, могут принести пользу гораздо более широкой группе.
Что дальше для томинерсена
Очень важно помнить, что весь этот анализ считается «post hoc». Это означает, что исследование на самом деле не было разработано для ответа на вопросы, которые Roche сейчас задает, разделяя данные на более мелкие группы, поэтому мы должны относиться ко всем этим выводам с большой долей скептицизма. Чтобы более убедительно определить, действительно ли томинерсен полезен для людей с низким возрастом/низким CAP, Roche планирует провести еще одно исследование фазы II. Никаких подробностей об этом пока не разглашается, но мы обязательно будем держать вас в курсе.
Дополнительный анализ существующих данных все еще продолжается, и мы надеемся услышать больше от Roche об их дополнительных результатах на конференции CHDI Palm Springs Therapeutics Conference, которая должна состояться в конце февраля. HDBuzz будет вести прямые трансляции всех презентаций на этой конференции, поэтому, пожалуйста, следите за обновлениями.
