Падает первая доминошка: Генная терапия AMT-130 замедляет развитие болезни Хантингтона в ходе знаменательного испытания

Компания UniQure объявила о положительных результатах первой линии исследования I/II фазы AMT-130, однократной генной терапии, тестируемой на людях с болезнью Хантингтона (БГ). Основные данные — это краткое изложение ключевых результатов исследования, которое публикуется быстро после того, как данные становятся доступными компании в определенный момент времени. В этом обновлении компания uniQure сообщает, что прогрессирование симптомов значительно замедлилось под действием препарата, а первичная конечная точка исследования была достигнута. Это первый случай, когда в клинических испытаниях было показано, что какой-либо препарат изменяет течение БГ у людей. HDBuzz пообщался с главным врачом компании uniQure Валидом Аби-Саабом и генеральным директором Мэттом Капустой, чтобы прояснить для сообщества людей с БГ эту новую информацию. Давайте разберемся в деталях этого препарата и обновленной информации, представленной компанией uniQure.

Что такое AMT-130 и как он работает?

HD вызывается дефектной копией гена huntingtin, который содержит расширенный участок «букв» ДНК, повторяющих C-A-G снова и снова. Это расширение приводит к выработке расширенной формы белка ханттина, который, как считается, является вредным и постепенно повреждает клетки мозга.

Суть препарата AMT-130 заключается в том, чтобы уменьшить количество вырабатываемого клетками белка хантингтина. Он относится к классу препаратов, известных как препараты, снижающие уровень ханттина, в отношении которых проводится множество испытаний. Некоторые из них принимаются в виде таблеток (например, SKY-0515 и вотоплам) или с помощью спинномозговой пункции (например, WVE-003 и томинерсен), но все они требуют повторных дозировок.

AMT-130 — это первая генная терапия, разработанная специально для лечения HD, которая прошла клинические испытания на людях. Вместо того, чтобы принимать таблетки или делать инъекции, AMT-130 доставляется непосредственно в мозг с помощью хирургической процедуры. Компания uniQure считает, что AMT-130 может стать средством, которое будет действовать всю жизнь.

AMT-130 упакован в специально разработанный безвредный вирус под названием AAV5. Думайте об этом вирусе как о Троянском коне — оболочке, используемой в качестве упаковки для доставки чего-то (на этот раз хорошего!) в мозг. Этот вирус содержит чертежи для создания специальной генетической молекулы, которая прилипает к инструкциям, которые клетки обычно используют для создания белка хантингтина. Связываясь с этими инструкциями, AMT-130, по сути, помечает их для уничтожения. Когда инструкций становится меньше, клетки производят меньше белка хантингтина в целом, включая вредную версию, связанную с HD. Лечение снижает уровень как расширенного, так и обычного белка ханттина.

Смелые шаги на пути к генной терапии HD

Эффекты генных терапий, таких как AMT-130, необратимы, а их доставка с помощью операции на мозге сопряжена со многими рисками. В связи с этим и после многочисленных исследований на различных животных моделях HD компания uniQure начала тестировать AMT-130 на людях, проводя осторожные, мелкогрупповые испытания и строго контролируя безопасность. На ранних этапах некоторые серьезные нежелательные явления у участников, получавших высокую дозу препарата, привели к временной паузе, пересмотру безопасности и внесению изменений.

Но к середине 2024 года картина стала выглядеть гораздо более обнадеживающей. В июле 2024 г. компания uniQure опубликовала обновленную информацию, в которой поделилась данными, полученными от участников испытания, которым исполнилось 24 месяца после операции. Из этого промежуточного обновления следовало, что прогрессирование болезни замедляется, уровни биомаркеров, отслеживающих состояние клеток мозга, таких как нейрофиламентный свет (NfL), движутся в благоприятном направлении, и нет серьезных проблем с безопасностью. Наряду с другими положительными результатами испытаний, проведенных в это время, это дало нам первые признаки того, что снижение уровня HTT в качестве подхода к лечению HD может замедлить прогрессирование заболевания.

Ранее в этом году компания uniQure сообщила обнадеживающую информацию о своих обсуждениях с Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) по поводу разработки препарата AMT-130. Они сообщили о постоянном согласовании с агентством и описали следующие шаги, включая подготовку к производству, статистическое планирование данных, полученных в клинике, и определение соответствующей контрольной группы сравнения.

Эти обновления стали важным зарядом оптимизма для сообщества HD, но все внимание по-прежнему было приковано к основным данным, которые должны были дать наиболее точное представление о потенциале AMT-130. Именно эти данные мы сегодня и получили — давайте приступим!

AMT-130 может замедлить развитие признаков и симптомов HD у людей

Да — Вы прочитали это правильно. Ключевой вывод, сделанный на основе первичных данных, заключается в том, что AMT-130, похоже, замедляет течение HD. Но как мы узнаем, что это происходит? Исследование было сосредоточено на нескольких показателях, широко используемых в исследованиях и лечении БГ. Все полученные результаты сравнивались с данными Enroll-HD, контрольной выборки естественной истории болезни, что позволило ученым судить о том, снижалось ли состояние участников, получавших лечение, медленнее, чем ожидалось, если бы они не принимали препарат. Вот что сообщает компания UniQure:

Композитная унифицированная шкала оценки болезни Хантингтона (cUHDRS)

Это «комбинированный показатель», который объединяет несколько показателей прогрессирования БГ: движение, навыки мышления, повседневное функционирование и независимость. Он считается чувствительным способом отследить, как БГ меняется с течением времени. В этом исследовании у людей, получавших высокую дозу AMT-130, заболевание прогрессировало гораздо медленнее, чем в подобранной контрольной группе: общее замедление прогрессирования болезни составило 75%, если судить по cUHDRS. Это означает, что снижение, которое Вы обычно ожидаете в течение одного года, после лечения препаратом AMT-130 займет четыре года. Изменение показателя cUHDRS было первичной конечной точкой испытания, которая была достигнута. Это отличная новость для предстоящего рассмотрения регуляторными органами.

Общая функциональная способность (ОФС)

TFC является частью cUHDRS и определяет, насколько хорошо человек может справляться с повседневными делами, такими как управление финансами, работа или самостоятельная жизнь. Это особенно важно для семей, поскольку отражает реальные способности. Лечение препаратом AMT-130 значительно замедлило снижение TFC примерно на 60%, и это было ключевой вторичной конечной точкой, добавившей вес к результатам конечной точки cUHDRS.

Когнитивные тесты (скорость мышления и обработки информации)

Один из когнитивных тестов, который они использовали, называется Symbol Digit Modality Test (SDMT). Он проверяет скорость обработки умственных данных, которая часто снижается на ранних стадиях БГ. Лечение AMT-130 позволило замедлить снижение скорости на 88% по сравнению с контрольной группой (хотя результат не достиг «статистической значимости»).

Еще одним тестом был тест на чтение слов Струпа (Stroop Word Reading Test, SWRT). Этот тест измеряет устойчивость внимания и язык. Люди в испытании, получавшие высокую дозу AMT-130, показали 113% замедление по этому показателю в анализе uniQure.

Двигательная функция (общий двигательный балл, TMS)

ТМС отслеживает двигательные симптомы, такие как хорея (непроизвольные движения), координация и движения глаз. Состояние людей, принимавших высокую дозу, ухудшалось медленнее, чем в контрольной группе, — на 59%, хотя этот результат не был статистически значимым. Это изменение может означать, что AMT-130 может помочь при различных типах симптомов.

Свет нейрофиламента (NfL)

НФЛ — это белок, выделяющийся при стрессе или повреждении клеток мозга. При БГ более высокий уровень NfL обычно означает более быстрое прогрессирование болезни. Через 36 месяцев у людей, получавших лечение высокой дозой AMT-130, уровень NfL был ниже, чем в начале лечения (примерно на 8%). Это обнадеживает, поскольку говорит о меньшем продолжающемся повреждении мозга, и согласуется с клиническими преимуществами, наблюдаемыми по другим показателям.

Безопасность

В целом, AMT-130 хорошо переносится и безопасен. Никаких новых серьезных побочных эффектов, связанных с препаратом, не наблюдалось с конца 2022 года, когда набор участников в исследование был временно приостановлен. Наиболее распространенные побочные эффекты были связаны с самой хирургической процедурой, и все эти проблемы с тех пор разрешились у пациентов.

В совокупности все эти результаты указывают на то, что AMT-130 положительно влияет на функции, движения, мышление и биомаркеры в группе с высокой дозировкой. В группе с низкой дозой результаты оказались более неоднозначными, что компания интерпретирует как свидетельство того, что сила дозы имеет значение.

Следующие шаги для AMT-130

В конце этого года компания uniQure планирует встретиться с FDA для обсуждения полученных данных и надеется подать заявку на получение биологической лицензии (BLA) в начале 2026 года. Если эти взаимодействия и заявки окажутся успешными и все пройдет гладко, AMT-130 может быть запущен в США позднее в 2026 г. Компания uniQure также подтвердила HDBuzz, что она стремится к взаимодействию с другими регулирующими органами, включая EMA, которые следят за утверждением лекарств в Европе.

Параллельно с этим все больше участников проходят лечение в текущих когортах исследования, что позволит получить больше данных, которые помогут ученым лучше понять действие AMT-130 на более широком круге людей. В частности, компания uniQure сейчас набирает людей с HD, которые не смогли бы принять участие в предыдущих версиях исследования, поскольку участок их мозга, куда вводился препарат, был слишком мал. Это поможет компании понять, могут ли люди на разных стадиях HD получить пользу от приема AMT-130.

Что это значит для сообщества HD?

Это знаменательный день для научных исследований, для семей, страдающих БГ, и для каждого человека в сообществе БГ. 24 сентября 2025 года мир впервые узнал о том, что развитие болезни Хантингтона можно изменить с помощью лекарства. Несомненно, эти открытия имеют весомый импульс, подобно первой доминошке, упавшей в цепочке, которая станет переломным моментом для других прорывов в исследованиях БГ.

Это первый случай, когда какой-либо препарат для лечения БГ продемонстрировал статистически значимое замедление прогрессирования заболевания по клиническим показателям, принятым и согласованным с FDA. Это делает результаты очень обнадеживающими (и редакция HDBuzz потянулась за салфеткой, когда мы плакали от счастья во время написания этой статьи).

Несмотря на этот успех, все же следует проявлять некоторую осторожность

Даже несмотря на все эти хорошие новости, важно проявлять осторожность. Во-первых, количество людей, прошедших лечение в этом исследовании, все еще очень мало. Все статистические данные, приведенные в этом обновлении, относятся к данным менее чем 30 участников, и только часть из них получила высокую дозу препарата, которая, по-видимому, показала пользу. Кроме того, многие сравнения, проведенные для того, чтобы показать, насколько хорошо работает этот препарат, проводились с внешней контрольной группой, а не с участниками одного и того же испытания. Несмотря на то, что такие сравнения тщательно подобраны, они не так сильны, как классическое плацебо-контролируемое исследование.

Некоторые части головоломки также отсутствуют. Этот препарат предназначен для снижения уровня хантингтина, но в этом обновлении нет сообщения о том, что препарат работает именно так — это свойство препарата, известное как вовлечение цели. Отчасти, возможно, это связано с тем, что имеющиеся у нас инструменты для измерения уровня хантингтина довольно шумные, что может запутать результаты. Мы также ничего не узнали о том, как этот препарат может воздействовать на различные области структуры мозга, используя такие методы визуализации, как МРТ.

Даже если все будет складываться положительно, сделать AMT-130 доступным для большого количества людей с HD будет непросто. Одноразовая генная терапия сильно отличается от назначения таблеток или инъекций. Она требует серьезного планирования, организации и расширения масштабов. Компания uniQure сообщила, что уже работает над расширением своих производственных мощностей и планирует сотрудничать со специализированными нейрохирургическими группами для проведения операций на мозге, необходимых для лечения. И еще вопрос стоимости: как и в случае с другими генными терапиями, уже представленными на рынке, цена, скорее всего, будет чрезвычайно высокой. Эти практические препятствия не уменьшают восторга от AMT-130, но они напоминают нам, что превращение многообещающих результатов испытаний в реальные методы лечения — это долгий и сложный путь.

Несмотря на эти предостережения, результаты исследования указывают на потенциальный эффект модификации заболевания, на что давно надеется сообщество специалистов по БГ. Профессор Сара Табризи, директор Центра болезни Хантингтона Университетского колледжа Лондона, принимавшая участие в испытании, сказала: «Эти данные указывают на то, что AMT-130 способен существенно замедлить прогрессирование болезни, что дает долгожданную надежду людям и семьям, страдающим от этого разрушительного заболевания». Мы обязательно возьмем это на вооружение!

А как насчет других методов лечения, снижающих уровень хантингтина?

Это обновление также является отличной новостью для других компаний, разрабатывающих препараты, снижающие уровень хантингтина. Если препарат AMT-130 способен замедлить прогрессирование за счет снижения уровня белка хантингтина, это укрепляет доводы в пользу того, что снижение уровня этого белка — действенная стратегия лечения HD, и что другие подходы к этому также могут быть успешными. Действительно, в начале этого года мы получили положительные новости от других компаний в этом направлении.

Тем не менее, почти все разрабатываемые препараты действуют немного по-разному. AMT-130 доставляется непосредственно в стриатум — область мозга, наиболее пораженную HD, в то время как другие препараты попадают в мозг через спинномозговую жидкость или даже через кровоток в виде таблеток, принимаемых через рот.

Они также различаются по тому, насколько сильно они снижают уровень хантингтина и насколько широко они действуют в мозге и теле. На данном этапе мы все еще не знаем, какой уровень снижения уровня хантингтина является оптимальным, какие области мозга должны быть направлены на достижение наилучшего эффекта, и кто на какой стадии HD получит наибольшую пользу от каждого подхода.

На эти вопросы предстоит ответить всей отрасли, но пока результаты исследования AMT-130 вселяют оптимизм во всех разработчиков препаратов, снижающих уровень хантингтина, показывая, что этот подход способен замедлить прогрессирование заболевания и изменить течение БГ.

Шаг вперед, ставший возможным благодаря приверженности сообщества HD

Результаты исследования AMT-130 знаменуют собой важную веху: впервые какой-либо препарат показал признаки того, что он может замедлить прогрессирование болезни Хантингтона у людей.

Этот прогресс произошел не сам по себе. Он стал возможен благодаря исключительной приверженности сообщества людей с БГ. Семьи, группы защиты и участники исследований отдали свое время, энергию и голоса, чтобы продвинуть эту область вперед. Люди с БГ и их близкие годами участвовали в исследованиях естественной истории, таких как Enroll-HD, создавая крупнейший в мире набор данных, отслеживающий, как БГ прогрессирует в отсутствие лечения. Сейчас эти инвестиции окупаются с лихвой, так как исследование AMT-130 опиралось на данные Enroll-HD в качестве важнейшего компаратора.

Помимо данных, готовность людей с БГ принять участие в ранних клинических испытаниях, в том числе пройти сложную операцию на мозге для получения AMT-130, представляет собой необычайный акт мужества. Каждый участник и их семьи сделали выбор, который связан с личным риском, но способствует развитию знаний для всего сообщества. В сочетании с неустанной пропагандой со стороны организаций по лечению БГ по всему миру, эта коллективная приверженность помогает продвигать исследования в области генной терапии, привлекать инвестиции и обеспечивать понимание регулирующими органами неотложной необходимости предоставления лечения семьям.

Профессор Эд Уайлд, заслуженный редактор HDBuzz, принимавший участие в испытании, прислал нам свои мысли по поводу сегодняшних новостей: «Сегодня мы можем переместить болезнь Хантингтона в колонку «излечимые». Мы здесь благодаря удивительной храбрости добровольцев, участвующих в этом испытании генной терапии — и всех, кто когда-либо подписывался на испытания, которые разочаровали, но сделали нас немного ближе — и всех, кто когда-либо сдавал спинномозговую жидкость или кровь, или проходил МРТ для исследования HD, или принимал участие в программе Enroll-HD, или подвозил близкого человека на прием в клинику, или пек кексы для HD. Вы сделали это. Мы вместе написали новое будущее — теперь мы должны сделать его реальностью для всех, кто в этом нуждается».

Необходимо провести дополнительную работу, чтобы подтвердить полученные результаты, обеспечить безопасность и понять долгосрочные последствия. Но пока эти новости дают искреннюю надежду на то, что генная терапия может изменить будущее лечения БГ, надежду, ставшую возможной благодаря решимости сообщества продолжать появляться, вносить свой вклад и верить в прогресс.

Резюме

• AMT-130, доставляемый через операцию на головном мозге с помощью вирусного вектора AAV5, предназначен для снижения выработки белка хантингтина (как расширенной, так и нерасширенной формы), что дает возможность однократного лечения.
• Генная терапия AMT-130 компании uniQure достигла первичной конечной точки в испытаниях I/II фазы, впервые показав, что препарат может значительно замедлить прогрессирование болезни Хантингтона (БГ) у людей.
• Участники, получавшие высокие дозы, продемонстрировали значительное замедление ухудшения состояния по многим показателям, включая замедление прогрессирования на 75% по комплексной шкале HD (cUHDRS), замедление снижения повседневных функций на ~60% и благоприятные изменения биомаркеров (в частности, снижение уровня нейрофиламентов).
• Эти результаты получены менее чем на 30 участниках, а сравнение опирается на внешний контроль, поэтому некоторая осторожность все еще оправдана. uniQure встретится с FDA позже в 2025 году, стремясь подать заявку на одобрение в начале 2026 года, одновременно наращивая производственные и хирургические мощности.
• Полученные результаты дают беспрецедентную надежду сообществу людей с БГ, еще больше поддерживают снижение уровня хантингтина в качестве терапевтической стратегии и повышают перспективы других разрабатываемых методов лечения. Все это стало возможным благодаря исключительной приверженности участников испытания и всего сообщества людей с БГ.

Узнайте больше:

Пресс-релиз uniQure — 24 сентября 2025 г.