EHDN 2026, часть 2: какие последние новости о клинических испытаниях болезни Хантингтона?

Более 1300 исследователей, клиницистов, представителей индустрии и членов сообщества людей с болезнью Хантингтона (БХ) собрались в Кракове, Польша, на Конгресс клинических исследований Европейской сети изучения болезни Хантингтона (EHDN) 2026 года. Доктор Рэйчел Хардинг из HDBuzz присутствовала лично, чтобы узнать о последних разработках из первых уст. В первой части нашего освещения EHDN мы рассмотрели следующее поколение потенциальных методов лечения, которые всё ещё разрабатываются в лаборатории. Теперь перейдём к препаратам, уже проходящим испытания у людей с БХ. Обсудить было что: от обнадёживающих ранних результатов и новых начинающихся испытаний до разочаровывающих итогов, напоминающих нам, почему тщательное клиническое тестирование так важно. Вот обзор некоторых основных новостей.

Снижение выработки хантингтина

Одно из крупнейших направлений разработки препаратов от БХ связано со снижением уровня хантингтина — белка, который вызывает БХ, когда его генетическая инструкция содержит удлинённый CAG-повторCAG-повтор — участок ДНК в начале гена БГ, который содержит последовательность CAG, повторяющуюся много раз, и является аномально длинным у людей, у которых развивается БГ.. Но не все препараты, снижающие уровень хантингтина, работают одинаково. Некоторые направлены на избирательное снижение удлинённой, вредной формы хантингтина при сохранении обычного белка, который выполняет важные функции в наших клетках. Другие снижают уровень обеих форм. Исследователи также изучают, следует ли препаратам воздействовать на полноразмерный хантингтин — целый белок — или на HTT1a, более короткую версию, которая также может способствовать развитию БХ.

Есть различия и в том, как эти препараты достигают своих мишеней. Некоторые вводятся непосредственно в жидкость, окружающую головной и спинной мозг, с помощью спинальных инъекций, другие требуют хирургического вмешательства для доставки генной терапии в мозг, а некоторые разрабатываются в виде таблеток для приёма внутрь. У каждого подхода есть свои потенциальные преимущества и сложности, и исследователи стремятся понять, какие стратегии могут принести наибольшую пользу при минимизации нежелательных эффектов.

Брезосиран: прогресс РНК-интерференции

Одной из самых интересных новостей стало выступление Сары Табризи от имени компании Alnylam, которая рассказала о планах перевести брезосиран непосредственно в ключевое испытание фазы 3 в 2027 году после обнадёживающих ранних клинических результатов. Брезосиран, ранее известный как ALN-HTT02, использует РНК-интерференцию (РНКи) для снижения выработки хантингтина. Важно отметить, что брезосиран воздействует на РНК-инструкции как для полноразмерного хантингтина, так и для HTT1a — более короткой молекулы РНКРНК химическое вещество, похожее на ДНК, из которого состоят молекулы-«сообщения», используемые клетками в качестве рабочих копий генов при производстве белков., которая также может способствовать вредным эффектам БХ.

Брезосиран вводится в жидкость, окружающую головной и спинной мозг, с помощью спинальной инъекции. Препарат использует технологию C16 компании Alnylam, которая присоединяет небольшую жироподобную молекулу, помогающую препарату проникать в клетки мозга и распространяться по ним. Ранние клинические результаты показали снижение уровня удлинённого хантингтина до примерно 64% при измерении в спинномозговой жидкости (СМЖ), а препарат пока демонстрирует обнадёживающий профиль безопасности. Лечение разработано так, чтобы иметь долгосрочный эффект, что потенциально позволит делать инъекции не чаще двух раз в год.

Эти результаты говорят о том, что брезосиран делает именно то, для чего был разработан: снижает уровень хантингтина. Однако мы пока не знаем, приведёт ли это к улучшению симптомов или замедлению прогрессирования заболевания. Запланированное испытание фазы 3 станет важным следующим шагом к ответу на эти вопросы.

VO659: воздействие на удлинённый CAG-повторCAG-повтор — участок ДНК в начале гена БГ, который содержит последовательность CAG, повторяющуюся много раз, и является аномально длинным у людей, у которых развивается БГ.

Скотт Шобель из компании VICO Therapeutics представил новости о VO659 — антисмысловом олигонуклеотиде (АСОАСО — тип лечения методом сайленсинга (глушения) генов, при котором специально разработанные молекулы ДНК используются для выключения гена.), разработанном для воздействия на удлинённый CAG-повторCAG-повтор — участок ДНК в начале гена БГ, который содержит последовательность CAG, повторяющуюся много раз, и является аномально длинным у людей, у которых развивается БГ. в молекуле РНК-сообщения хантингтина. В отличие от препаратов, снижающих уровень как обычного, так и удлинённого хантингтина, VO659 направлен на преимущественное снижение вредной, удлинённой по CAG, формы. Это привлекательная возможность, поскольку обычный хантингтин выполняет важные функции в клетках.

В продолжающемся испытании VO659 участвуют люди с БХ, а также с СЦА1 и СЦА3 — другими редкими заболеваниями мозга, вызванными удлинением CAG-повторов. Предыдущие данные показали снижение уровня хантингтина, но также некоторое неприятное воспалениевоспаление — активация иммунной системы, которая, как считается, вовлечена в процесс развития БГ. спинного мозга при ежемесячном введении препарата. Шобель рассказал об изменениях в режиме дозирования, которые в итоге могут позволить проводить лечение всего раз или два в год. В более новых представленных данных ранее выявленные опасения по безопасности проявлялись менее выраженно, хотя тщательный мониторинг остаётся необходимым.

Две разные таблетки для снижения уровня HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15.

Ещё одна интересная область исследований связана с препаратами для приёма внутрь, которые изменяют то, как клетки обрабатывают РНКРНК химическое вещество, похожее на ДНК, из которого состоят молекулы-«сообщения», используемые клетками в качестве рабочих копий генов при производстве белков. хантингтина. Такие препараты называются сплайс-модуляторами. Вместо прямого разрушения РНКРНК химическое вещество, похожее на ДНК, из которого состоят молекулы-«сообщения», используемые клетками в качестве рабочих копий генов при производстве белков. хантингтина сплайс-модуляторы изменяют обработку РНК-инструкций, вызывая удаление или распад некоторых из них ещё до того, как они успеют произвести белок.

На конгрессе EHDN были представлены два разных препарата этой категории: SKY-0515 компании Skyhawk и вотоплам (ранее PTC518) компании Novartis. Оба являются пероральными сплайс-модуляторами, но разрабатываются в рамках отдельных клинических программ.

SKY-0515: снижение уровня хантингтина и PMS1

Меган Миллер из Skyhawk Therapeutics представила новости о SKY-0515 — пероральном препарате, разработанном для снижения уровня белка хантингтина. Интересно, что SKY-0515 также снижает уровень PMS1 — белка репарации ДНК, причастного к увеличению числа CAG-повторов со временем. Это означает, что препарат потенциально может воздействовать на два процесса, вовлечённых в БХ: выработку хантингтина и соматическую экспансию.

Результаты, представленные на EHDN, включали наблюдения примерно за 15 месяцев с обнадёживающими тенденциями по сравнению с участниками наблюдательного исследования Enroll-HD. Однако в этих сравнениях участвовало относительно небольшое число людей. Чтобы выяснить, замедляет ли SKY-0515 прогрессирование БХ, необходимо более масштабное исследование — такое, в котором участников случайным образом распределяют на получение препарата или плацебоплацебо Плацебо — это фиктивное лекарство, не содержащее активных ингредиентов. Эффект плацебо — это психологический эффект, который заставляет людей чувствовать себя лучше, даже если они принимают таблетку, которая не работает.. С этой целью SKY-0515 проходит дальнейшее изучение в рамках более крупной клинической программы FALCON-HD — исследования фазы 2/3, предназначенного для оценки эффективности.

Вотоплам: отдельный пероральный подход к снижению уровня хантингтина

Бет Боровски из компании Novartis рассказала о новостях по вотопламу, ранее известному как PTC518, — ещё одном пероральном сплайс-модуляторе, разработанном для снижения выработки хантингтина. Результаты исследования фазы 2 PIVOT-HD показали снижение уровня удлинённого хантингтина примерно на 20% при изученных дозах, а также обнадёживающие данные двухлетнего продления. Однако исследователи также отметили связанное с дозой увеличение объёма желудочков мозга — показатель, выявленный с помощью визуализации, который требует тщательного изучения и мониторинга. В настоящее время вотоплам изучается в рамках программы фазы 3 INVEST-HD, цель которой — установить, способно ли лечение значимо повлиять на прогрессирование БХ.

То, что в разработке находятся два разных пероральных сплайс-модулятора, обнадёживает, но важно не предполагать, что их эффекты, преимущества или риски будут одинаковыми. Каждый препарат должен доказать собственную безопасность и эффективность.

Когда снижения уровня хантингтина недостаточно

К сожалению, не каждое клиническое испытание приносит результаты, на которые надеются исследователи и семьи. Дэвид Хавеллек из компании Roche представил результаты GENERATION HD2 — испытания фазы 2 томинерсена, АСОАСО — тип лечения методом сайленсинга (глушения) генов, при котором специально разработанные молекулы ДНК используются для выключения гена., снижающего выработку хантингтина. Препарат снизил уровень удлинённого хантингтина в спинномозговой жидкости (СМЖ) примерно на 30%, показав, что действует так, как было задумано. Исследователи также отметили обнадёживающие изменения уровня лёгких цепей нейрофиламентов (NfL) — белка, высвобождаемого при повреждении нервных клеток, — с улучшением показателей на более поздних этапах исследования.

Однако, несмотря на эти биологические сигналы, испытание не показало значимых улучшений по ключевым клиническим показателям, включая Общую функциональную способность и составную Унифицированную шкалу оценки болезни Хантингтона. Это разочаровывает, особенно учитывая надежды, связанные со снижением уровня хантингтина. Улучшения показателей NfL представляют интерес и заслуживают дальнейшего изучения, но они также подчёркивают важное различие: изменения биологических маркеров, даже обнадёживающие, не обязательно означают, что лечение замедляет БХ или улучшает жизнь людей.

Хотя компания Roche не будет продолжать разработку томинерсена, первое в истории испытание снижения уровня хантингтина у людей продолжит давать данные и уроки для будущих методов лечения и дизайна испытаний. Остаются открытыми вопросы о том, насколько сильно нужно снижать уровень хантингтина, в какой области мозга должно происходить это снижение, когда следует начинать лечение и не потребуется ли более длительное наблюдение, чтобы выявить пользу некоторых подходов к снижению уровня хантингтина.

AMT-130: обнадёживающие сигналы, важные вопросы

Ещё одной важной темой обсуждения стала генная терапия AMT-130 компании uniQure. В отличие от препаратов, требующих повторного введения, AMT-130 использует модифицированный вирус для доставки генетических инструкций, предназначенных для долгосрочного снижения выработки хантингтина. Препарат вводится непосредственно в мозг во время хирургической операции.

Дэвид Марголин представил предварительные данные наблюдения за участниками, получавшими более высокую дозу, с использованием тестов двигательных симптомов, объединённых под названием Q-Motor. Некоторые показатели продемонстрировали обнадёживающие тенденции на протяжении трёх лет по сравнению с внешними группами людей с БХ.

Однако группа с высокой дозой включала всего 17 участников, а предварительные сравнения по Q-Motor, обсуждавшиеся на EHDN, не были статистически значимыми. Важно отметить, что эти сравнения опирались на исторические контрольные группы, а не на одновременно набранную рандомизированную группу плацебоплацебо Плацебо — это фиктивное лекарство, не содержащее активных ингредиентов. Эффект плацебо — это психологический эффект, который заставляет людей чувствовать себя лучше, даже если они принимают таблетку, которая не работает.. Это затрудняет понимание того, отражают ли различия эффект лечения или другие факторы.

AMT-130 остаётся важной программой, но чтобы определить, действительно ли он замедляет прогрессирование БХ, требуется тщательная интерпретация имеющихся данных.

Другие способы борьбы с БХ

Не все методы лечения направлены на снижение уровня хантингтина. Придопидин, например, изучается на предмет его потенциала поддерживать функцию и выживаемость клеток мозга. Майкл Хайден рассказал о дополнительном анализе данных испытания PROOF-HD, включая результаты у участников, не принимавших определённые препараты, блокирующие дофамин.

Такой анализ может помочь исследователям понять, какие факторы влияют на реакцию на лечение, но к результатам по подгруппам нужно относиться с особой осторожностью, поскольку различия между группами могут усложнить интерпретацию. Новое испытание фазы 3 PRECISE-HD даст ещё одну возможность проверить, обеспечивает ли придопидин значимую клиническую пользу.

Тем временем исследователи также изучают подходы на основе замещения клеток, включая программу REGEN4HD. Идея заключается в замещении или поддержке клеток мозга, повреждённых БХ, вместо прямого воздействия на генетическую причину заболевания.

Эти стратегии находятся на разных стадиях разработки, но они подчёркивают важность поиска решений за пределами одного-единственного подхода к лечению болезни.

Молодые люди помогают формировать будущее исследований БХ

Одной из особенно важных новостей стало выступление Рэйчел Скэхилл, представившей последние результаты исследования HD-YAS — Исследования молодых взрослых с болезнью Хантингтона. Это долгосрочное исследование наблюдает за молодыми взрослыми — носителями удлинения гена БХ, многим из которых ещё предстоят годы до появления заметных симптомов. Отслеживая изменения с течением времени, исследователи надеются понять самые ранние эффекты БХ и определить лучшие способы оценки эффективности будущих методов лечения.

Но более пристальный взгляд раскрыл иную картину. МРТ-сканирование мозга показало уменьшение объёма хвостатого ядра и скорлупы — двух областей, особенно уязвимых при БХ, — наряду с ранними признаками накопления железа. Исследователи также обнаружили изменения уровня белков, измеряемых в СМЖ, включая повышение уровня NfL — маркера повреждения нервных клеток — и снижение уровня PENK — белка, связанного со здоровьем определённых клеток мозга.

Эти результаты говорят о том, что незначительные изменения, связанные с БХ, можно выявить задолго до того, как люди начнут испытывать существенные трудности в повседневной жизни. Это особенно важно при определении сроков будущего лечения — в идеале до того, как произойдут существенные изменения в мозге.

HD-YAS также служит ярким напоминанием о жизненно важном вкладе молодых людей в исследования БХ. Добровольно участвуя в исследованиях, которые наблюдают за ними на протяжении многих лет, молодые взрослые из семей с БХ помогают учёным понять, когда болезнь начинает воздействовать на мозг, как измерять эти изменения и когда будущее лечение может принести наибольшую пользу.

Как узнать, действительно ли лечение работает?

Одна из самых ценных дискуссий на EHDN была посвящена не конкретному препарату, а тому, как разрабатываются клинические испытания и как исследователи решают, работает ли лечение.

Джеффри Лонг обратил внимание на интересную проблему: люди, получающие плацебоплацебо Плацебо — это фиктивное лекарство, не содержащее активных ингредиентов. Эффект плацебо — это психологический эффект, который заставляет людей чувствовать себя лучше, даже если они принимают таблетку, которая не работает. в испытаниях БХ, иногда показывают результаты лучше, чем можно было бы ожидать на основе наблюдательных исследований, таких как Enroll-HD. Это важно, поскольку экспериментальные методы лечения иногда сравнивают с историческими или внешними контрольными группами, когда использование обычной группы плацебоплацебо Плацебо — это фиктивное лекарство, не содержащее активных ингредиентов. Эффект плацебо — это психологический эффект, который заставляет людей чувствовать себя лучше, даже если они принимают таблетку, которая не работает. невозможно или неэтично.

Такие сравнения могут быть полезны, особенно для методов лечения, связанных со сложными процедурами, например с хирургическим вмешательством на мозге. Но различия в том, кто участвует в испытании, как оцениваются участники и как их симптомы меняются со временем, могут затруднить интерпретацию результатов. Регуляторный диалог включал выступление Елены Эрнандес Мартинес де Лаписсина из Европейского агентства лекарственных средств (EMA, европейского аналога FDA). Эти обсуждения ещё раз подтвердили, почему рандомизированные контролируемые испытания остаются золотым стандартом для установления того, действительно ли препарат приносит пользу пациентам.

Исследователи также рассказали о прогрессе в области цифровых измерений движений, более чувствительных клинических оценок и биологических маркеров, которые могут помочь выявлять изменения раньше. Более точные измерения могут сделать будущие испытания более информативными, особенно если лечение нужно начинать до того, как произойдёт существенное повреждение.

Прогресс означает извлечение уроков из каждого результата

Конгресс EHDN показал, насколько разнообразным стал ландшафт клинических испытаний при БХ. Исследователи тестируют препараты, воздействующие на РНКРНК химическое вещество, похожее на ДНК, из которого состоят молекулы-«сообщения», используемые клетками в качестве рабочих копий генов при производстве белков., пероральные таблетки, генную терапию, подходы на основе клеток и методы лечения, направленные на поддержку здоровья клеток мозга. Некоторые программы демонстрируют обнадёживающие ранние признаки. Другие дали разочаровывающие результаты или подняли важные вопросы безопасности. И то, и другое — часть движения вперёд.

У нас всё ещё нет окончательных доказательств того, что какой-либо из этих экспериментальных методов лечения способен замедлить прогрессирование БХ у большой группы людей в долгосрочной перспективе, а многообещающие изменения биомаркеров не гарантируют клиническую пользу. Но каждое тщательно проведённое испытание помогает ответить на вопросы о том, что работает, что нет и что нужно изменить. По мере тестирования новых подходов, появления более совершенных инструментов для измерения их эффектов и продолжающегося участия сообщества людей с БХ есть основания для новой надежды, пока мы продолжаем двигаться вперёд.

Резюме

• Брезосиран приближается к ключевому испытанию фазы 3, в то время как VO659, SKY-0515 и вотоплам тестируют разные способы снижения уровня вредного хантингтина.
• Томинерсен снизил уровень хантингтина и улучшил показатели NfL, но не показал явной клинической пользы, в то время как обнадёживающие результаты по AMT-130 всё ещё требуют дальнейшего изучения.
• Молодые взрослые, участвующие в HD-YAS, помогают исследователям выявлять едва заметные изменения в мозге за годы до появления симптомов, что потенциально позволит начинать лечение раньше.
• Усовершенствованный дизайн испытаний, более чувствительные измерения и более грамотный анализ данных помогают исследователям извлекать больше информации из каждого клинического испытания — независимо от того, положительные результаты или разочаровывающие.