EHDN 2026, часть 1: что ждет нас в линейке разрабатываемых методов лечения болезни Гентингтона?

Конгресс клинических исследований Европейской сети по изучению болезни Гентингтона (EHDN) 2026 года собрал в Кракове (Польша) более 1 300 участников со всего мира, и тем для обсуждения было более чем достаточно! От клинических испытаний, в которых уже тестируются потенциальные методы терапии, до открытий, способных определить облик лекарств будущего, — встреча наглядно продемонстрировала колоссальный масштаб исследований болезни Гентингтона (БГ) по всему миру. Доктор Рэйчел Хардинг из HDBuzz лично присутствовала на мероприятии, чтобы узнать о новейших научных достижениях из первых уст и рассказать о перспективных разработках, важных дискуссиях и открытых вопросах, определяющих будущее исследований БГ.

Что ждет исследования БГ в будущем?

Хотя препараты, уже проходящие клинические испытания, чаще всего попадают в заголовки новостей, за кулисами ведется огромная работа по созданию и совершенствованию следующего поколения методов терапии. Ученые открывают новые механизмы повреждения клеток при БГ, выявляют потенциальные мишени для лекарств и разрабатывают оригинальные инструменты для проверки своих гипотез.

Многие из этих подходов пока тестируются лишь на клеточных культурах или животных, поэтому до их применения у пациентов с БГ еще далеко. Однако они позволяют заглянуть в будущее терапии.

Остановка роста повторов CAG

Причиной БГ является увеличенный участок из повторяющихся букв ДНК C-A-G в гене гентингтина. Ученым уже не одно десятилетие известно, что эти повторы могут продолжать накапливаться в определенных клетках на протяжении всей жизни человека — этот процесс называется соматической экспансией. В последние годы стало гораздо понятнее, насколько важную роль этот процесс может играть в развитии БГ.

Крупные генетические исследования, известные как полногеномные поиски ассоциаций (GWAS), выявили различия в генах репарации ДНК, которые влияют на возраст проявления симптомов БГ и скорость прогрессирования заболевания. Благодаря этим открытиям соматическая экспансия оказалась в центре внимания ученых как перспективная мишень для новых методов лечения, направленных на остановку удлинения повторов CAG.

Ученые выявили несколько белков, участвующих в репарации ДНК, которые влияют на этот процесс. Хотя репарация ДНК в норме защищает наш генетический материал, некоторые ее молекулярные механизмы могут непреднамеренно приводить к еще большему удлинению экспансированного повтора CAG. На конгрессе EHDN исследователи поделились успехами в превращении этих открытий в потенциальные методы лечения.

MSH3: формирование перспективной мишени

MSH3 — один из белков репарации ДНК, привлекающий пристальное внимание. Снижение его активности может помочь замедлить экспансию CAG, потенциально отсрочив развитие некоторых нарушений, вызываемых БГ.

Кэролайн Бенн из LoQus23 Therapeutics представила результаты работы над LQT-23 — экспериментальной малой молекулой, нацеленной на MSH3. У мышей с моделью БГ препарат LQT-23 снижал соматическую экспансию дозозависимым образом. Иными словами, увеличение дозы препарата приводило к более выраженному снижению экспансии повторов. Команда готовится к переходу к клиническим испытаниям, рассчитывая начать исследования с участием здоровых добровольцев в 2027 году. Одно из привлекательных преимуществ LQT-23 заключается в том, что он разрабатывается в форме таблеток для приема внутрь один раз в сутки — такой способ применения потенциально намного проще по сравнению с методами терапии, требующими введения непосредственно в головной мозг или спинномозговую жидкость.

Чан-Хо Ча представил данные другой компании, Latus Bio, продемонстрировав иную стратегию воздействия на тот же белок. В их экспериментальном препарате LTS-201 используется модифицированный вирус для доставки генетических инструкций, снижающих выработку MSH3 в клетках мозга. Идея заключается в обеспечении длительного снижения уровня MSH3 после однократного введения. У мышей с БГ данный подход позволил снизить экспансию CAG, а исследования на приматах показали, что препарат способен достигать глубоких структур головного мозга.

Это обнадеживающие шаги, однако ни один из подходов пока не продемонстрировал способности замедлять БГ у людей. Следующей задачей станет подтверждение того, что безопасное воздействие на соматическую экспансию действительно приносит клинически значимую пользу пациентам с БГ. Обе компании надеются начать клинические испытания в следующем году.

Поиск новых уязвимых мест в репарации ДНК

MSH3 — не единственный белок, вовлеченный в этот процесс. Том Мэсси представил исследование, посвященное PMS1 — еще одному белку репарации ДНК, связанному с соматической экспансией. Его группа показала, что снижение активности PMS1 способно замедлить экспансию CAG в лабораторных моделях. Примечательно, что PMS1, судя по всему, ускоряет экспансию, а не является ее первопричиной. Это может сделать его привлекательной мишенью для лекарств, особенно если удастся снизить его активность без нарушения других важных клеточных функций.

Тем временем Клэр Пимблетт представила работу, посвященную FAN1 — белку репарации ДНК, способному защищать от экспансии CAG. В ее исследовании изучалось, как различные участки FAN1 влияют на этот защитный эффект, включая особенности его взаимодействия с другими белками репарации ДНК.

В совокупности эти исследования помогают ученым разобраться в сложном молекулярном механизме, управляющем экспансией CAG. Вместо одной потенциальной мишени исследователи открывают сразу несколько различных способов терапевтического вмешательства.

Как понять, удается ли остановить соматическую экспансию?

С методами лечения, нацеленными на замедление экспансии CAG, связана одна сложность: как определить, работают ли они? Соматическая экспансия происходит постепенно, и прямое измерение изменений сопряжено с трудностями. Ожидание в течение нескольких лет, чтобы увидеть, стали ли повторы CAG накапливаться медленнее, малоприменимо на ранних этапах разработки лекарств.

Вероника Инес Брито представила оригинальный подход, который может помочь решить эту проблему. Вместо непосредственного измерения экспансии CAG ее научная группа разработала метод оценки активности репарации ДНК в области удлиненного гена гентингтина. Суть идеи заключается в том, что в клетках с увеличенными повторами процессы репарации протекают более интенсивно. Измеряя эту активность, исследователи смогут выявлять изменения гораздо быстрее. Метод позволил отличить клетки с увеличенным числом повторов CAG от контрольных и продемонстрировал отклик на ингибиторы MSH3, что указывает на его применимость для тестирования потенциальных методов терапии, направленных на экспансию повторов. Обнадеживает и то, что ученым удалось зафиксировать соответствующие сигналы в клетках крови людей с БГ.

Еще один доклад представил Мустафа Мехкари, автор публикаций в HDBuzz и аспирант лаборатории Кристофера Пирсона. Он описал высокочувствительный метод измерения экспансии повторов CAG с использованием ДНК, обнаруженной в спинномозговой жидкости (ликворе) — жидкости, омывающей головной и спинной мозг. Этот подход позволяет анализировать множество образцов одновременно, при этом профиль повторов в ликворе коррелировал с показателями в головном мозге — потрясающий результат!

Эти инструменты пока находятся в стадии разработки, однако в будущем они могут существенно упростить проверку того, достигают ли новые препараты намеченных мишеней. И это крайне важно. Более совершенные методы оценки биологических процессов помогают исследователям принимать обоснованные решения о том, какие потенциальные лекарства заслуживают дальнейшего продвижения.

Скрытый потенциал гентингтина: все ли так просто?

Хотя репарация ДНК привлекла к себе огромное внимание, исследователи также находят новые способы воздействия на сам гентингтин. БГ обусловлена мутацией в гене гентингтина, которая приводит к выработке токсичной формы одноименного белка. Однако биологические механизмы здесь сложнее простой схемы «один ген — один белок». Ученые выяснили, что измененный ген гентингтина может также производить более короткую молекулу-посредник, кодирующую фрагмент белка гентингтина под названием HTT1a. Он может вносить свой вклад в токсические проявления БГ.

Экатерини Пападопулу представила результаты исследования, в котором изучалась возможность облегчить патологические проявления заболевания за счет направленного снижения уровня HTT1a. Применив экспериментальный метод терапии, нацеленный на РНКРНК химическое вещество, похожее на ДНК, из которого состоят молекулы-«сообщения», используемые клетками в качестве рабочих копий генов при производстве белков., у мышей с БГ, исследователи снизили уровень HTT1a и зафиксировали уменьшение агрегации белка гентингтина, а также некоторые улучшения в активности генов. Интересно, что некоторые эффекты оказались даже более выраженными, чем при воздействии на полноразмерный гентингтин в данной мышиной модели.

Эти данные ставят важные вопросы о том, на какие именно формы гентингтина должны быть нацелены будущие препараты. Тем не менее представленные результаты были получены в экспериментах на мышах, и требуются дополнительные исследования, чтобы понять, насколько они применимы к человеку.

Взгляд за пределы гентингтина

Еще одной актуальной темой стал поиск белков, которые влияют на БГ, не участвуя напрямую в экспансии CAG.

Махмуд Пулади представил исследование белка MED15, участвующего в регуляции включения и выключения генов. MED15 также был идентифицирован в GWAS как ген, влияющий на возраст дебюта симптомов БГ, аналогично MSH3. Снижение уровня MED15 в мышиных моделях БГ привело к ослаблению ряда признаков и симптомов заболевания. Любопытно, что некоторые показатели накопления белка гентингтина возросли, даже несмотря на улучшение других параметров течения болезни.

Это ценное напоминание о том, что биология БГ редко подчиняется простым закономерностям. Изменение, выглядящее настораживающим в одном аспекте, может сопровождаться улучшениями в других, поэтому исследователям необходимо видеть всю картину целиком. Тем не менее полученные данные указывают на то, что MED15 может стать еще одной перспективной мишенью для терапии, если дальнейшие результаты окажутся столь же обнадеживающими.

Помогая клеткам избавляться от мусора

Одну из пленарных лекций конференции прочитал лауреат Нобелевской премии ученый Аарон Чехановер, внесший ключевой вклад в открытие того, как клетки распознают и разрушают ненужные белки. В клетках функционирует сложная система утилизации — убиквитин-протеасомная система. Белки, предназначенные для расщепления, метятся небольшой молекулой убиквитина, что служит сигналом к их деградации.

Эти клеточные механизмы вдохновили на создание новых классов лекарств, включая PROTAC и молекулярные клеи, способные побуждать клетки к избирательной утилизации конкретных белков. Применительно к БГ цель очевидна: что, если мы сможем побудить клетки избирательно уничтожать вредоносный гентингтин?

Для БГ эти подходы пока являются новыми, и пленарный доклад не представлял собой отчет о готовом лекарстве. Однако он наглядно показал, как фундаментальные открытия клеточных механизмов способны открывать совершенно новые пути в разработке лекарств.

Множество путей к единой цели

Широкий спектр исследований, представленных на EHDN, дает множество поводов для сдержанного оптимизма. От замедления экспансии CAG до борьбы с токсичным гентингтином и поиска новых способов защиты клеток мозга — ученые исследуют больше направлений лечения БГ, чем когда-либо прежде.

Не все из этих идей дойдут до клинической практики, и впереди еще огромный объем работы. Однако каждое открытие дает новые знания, а разнообразие подходов внушает надежду. Универсального средства против БГ пока не существует, но благодаря тому, что исследователи по всему миру атакуют болезнь с самых разных сторон, перспективы разрабатываемых методов лечения выглядят все более многообещающими.

Краткие итоги

• На конгрессе EHDN 2026 ученые представили широкий спектр потенциальных методов лечения БГ, находящихся на стадии лабораторной разработки.
• Воздействие на белки репарации ДНК, такие как MSH3 и PMS1, может помочь замедлить экспансию повторов CAG — ключевой процесс, лежащий в основе развития БГ.
• Другие гены, выявленные в масштабных генетических исследованиях человека, такие как MED15, изучаются более детально и также могут стать новыми терапевтическими мишенями.
• Новые подходы к нейтрализации токсичного гентингтина и задействованию систем клеточной утилизации открывают дополнительные возможности для терапии.
• Более совершенные инструменты для оценки связанных с заболеванием изменений способны ускорить разработку лекарств, однако требуется провести еще немало исследований, прежде чем эти подходы войдут в клиническую практику.