Снижение уровня хантингтина: брезосиран от Alnylam показывает многообещающие ранние результаты

23 октября 2026 года компания Alnylam Pharmaceuticals объявила о многообещающих ранних результатах применения брезосирана (ранее известного как ALN-HTT02) — экспериментального препарата, предназначенного для снижения уровня белка хантингтина, который вызывает БГ. Результаты, представленные на встрече Европейской сети по изучению болезни Хантингтона (EHDN) в Польше, показывают снижение уровня хантингтина после однократного введения препарата, а также обнадёживающие данные по безопасности на данный момент.

Alnylam планирует перейти непосредственно к опорному клиническому исследованию в 2027 году, то есть следующее исследование будет направлено на то, чтобы установить, способен ли этот препарат действительно замедлить прогрессирование БГ, и получить доказательства, необходимые для одобрения регуляторными органами. Давайте разберёмся, что эта обнадёживающая новость означает для сообщества.

Значительное снижение после одной дозы

Брезосиран действует посредством механизма РНК-интерференции (РНКи), снижая уровень белка хантингтина. Препарат воздействует на матричную РНКРНК химическое вещество, похожее на ДНК, из которого состоят молекулы-«сообщения», используемые клетками в качестве рабочих копий генов при производстве белков. — инструкцию, которую клетки используют для производства хантингтина, — с целью уменьшить выработку белка хантингтина. Лечение вводится путём люмбальной пункции в спинномозговую жидкость (СМЖ), омывающую мозг.

В брезосиране используется технология C16 компании Alnylam, которая присоединяет небольшую жироподобную молекулу к препарату, воздействующему на РНКРНК химическое вещество, похожее на ДНК, из которого состоят молекулы-«сообщения», используемые клетками в качестве рабочих копий генов при производстве белков.. Это помогает препарату лучше проникать в клетки головного и спинного мозга и распространяться в них. РНК-препаратам бывает сложно достичь своей цели в нервной системе, поэтому улучшение доставки — важная часть разработки эффективных методов лечения.

В текущее исследование фазы 1b были включены люди со 2-й или ранней 3-й стадией по шкале HD-ISS: с измеримыми изменениями в движениях или мышлении, чья способность работать и справляться с повседневными делами ещё в значительной степени сохранена (2-я стадия) или только начинает снижаться (3-я стадия). 48 участников были разделены на пять групп, каждая из которых получала разную дозу брезосирана. Затем за этими участниками наблюдали в течение 12 месяцев, проводя анализы крови и спинномозговой жидкости, а также МРТ, чтобы выявить возможные проблемы с безопасностью, такие как воспалениевоспаление — активация иммунной системы, которая, как считается, вовлечена в процесс развития БГ. или признаки повреждения мозга.

При максимальной дозе уровень удлинённой формы хантингтина в СМЖ снизился в среднем примерно на 60% через три месяца. Важно отметить, что это снижение произошло всего после одной инъекции! Данные свидетельствуют о том, что снижение уровня хантингтина при применении брезосирана может сохраняться достаточно долго, чтобы лечение проводилось всего дважды в год, хотя для подтверждения этого необходимы данные в долгосрочной перспективе.

Обнадёживающие данные по безопасности

Снижение уровня хантингтина — лишь часть задачи. Брезосиран воздействует как на удлинённую, так и на обычную форму хантингтина. Хантингтин — важный белок, выполняющий множество ключевых функций в клетке, поэтому исследователям необходимо понять, можно ли безопасно снижать его уровень с помощью данной терапии.

Ранние результаты обнадёживают. Среди участников, за которыми наблюдали в течение 12 месяцев, не было выявлено влияния на маркеры воспаления, лёгкие цепи нейрофиламентов (NfL, маркер здоровья нервных клеток) или размер заполненных жидкостью полостей мозга, называемых желудочками.

Было зарегистрировано четыре серьёзных нежелательных явления, однако ни одно из них не было признано связанным непосредственно с брезосираном. Два случая были связаны с процедурой люмбальной пункции, используемой для введения препарата.

В целом, эти результаты позволяют предположить, что брезосиран на данный момент представляется безопасным. Однако это пока относительно небольшое исследование на ранней стадии, и в будущих испытаниях необходимо будет проводить долгосрочный мониторинг, чтобы подтвердить этот вывод.

Две формы хантингтина: почему HTT1a имеет значение?

Одна из особенно интересных особенностей брезосирана заключается в том, что он воздействует как на полноразмерный хантингтин, так и на более короткую форму под названием HTT1a, которая, как предполагается, играет роль в токсичности у людей с БГ.

Чтобы понять, почему это важно, давайте вспомним, как образуется хантингтин. Ген HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. содержит инструкции для производства хантингтина — крупного белка, выполняющего множество важных функций в наших клетках. У людей с БГ одна копия гена HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. содержит удлинённый участок CAG-повторов, в результате чего образуется аномально длинный белок хантингтин.

Обычно клетки считывают полную генетическую инструкцию для производства полноразмерного хантингтина. Но некоторые данные, полученные в исследованиях на мышах с БГ, указывают на то, что удлинённый ген HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. может также производить гораздо более короткое РНК-сообщение, называемое HTT1a, содержащее лишь начало инструкции. В результате образуется гораздо меньший белок, содержащий вызывающее заболевание удлинение.

Поскольку этот короткий белок содержит удлинённый участок без остальной части полноразмерного белка, он особенно склонен к слипанию. Некоторые лабораторные исследования предполагают, что HTT1a может быть важным фактором, способствующим повреждениям, наблюдаемым при БГ.

Брезосиран снижает уровень как полноразмерного хантингтина, так и HTT1a. Он воздействует на участок РНК-инструкции, называемый экзоном 1, который является общим для обоих сообщений. Однако брезосиран не избирателен в отношении удлинённого хантингтина. Он разработан для снижения уровня хантингтина, производимого как из удлинённого гена БГ, так и из здоровой копии. Это делает мониторинг безопасности особенно важным.

Может ли снижение уровня HTT1a наряду с полноразмерным хантингтином оказаться более эффективной стратегией лечения БГ? Это интригующая возможность, но пока мы этого не знаем. Опубликованные на данный момент результаты измеряют уровень удлинённого хантингтина в СМЖ, а не непосредственно HTT1a, и у нас пока нет данных о том, замедляет ли препарат течение БГ, поэтому этот вопрос остаётся открытым.

На пути к решающему исследованию

Возможно, самая важная новость — то, что будет дальше. Вместо того чтобы проводить отдельное традиционное исследование фазы 2, Alnylam планирует в 2027 году начать плацебо-контролируемое опорное исследование при условии согласования с регуляторными органами. Опорное исследование — это крупное исследование, призванное установить, работает ли лечение, и потенциально предоставить доказательства для одобрения регуляторными органами.

Это важный шаг вперёд. Переход непосредственно к опорному исследованию может сократить время, необходимое для того, чтобы выяснить, способен ли брезосиран существенно замедлить прогрессирование БГ. Однако дизайн, размер и сроки исследования пока не объявлены, и более быстрое продвижение не гарантирует успеха.

Тем временем участники текущего исследования могут перейти в расширенное исследование, получая брезосиран каждые шесть месяцев в течение до 3 лет, пока исследователи продолжают наблюдать за безопасностью, снижением уровня хантингтина и возможными изменениями в прогрессировании заболевания.

Ещё одна попытка

Сообщество людей с БГ видело как обнадёживающие результаты, так и разочаровывающие неудачи, связанные с терапиями по снижению уровня хантингтина. Этот опыт преподал нам важный урок: снижение уровня белка хантингтина — не то же самое, что доказательство того, что лечение замедляет БГ.

Пока не доказано, что брезосиран улучшает симптомы или замедляет прогрессирование заболевания. Но эти ранние результаты дают несколько поводов для осторожного оптимизма. Устойчивое снижение уровня хантингтина после однократной дозы, обнадёживающие данные по безопасности, возможность удобного графика приёма и подход, разработанный для воздействия как на полноразмерный хантингтин, так и на HTT1a, — всё это, безусловно, обнадёживает!

Важно отметить, что брезосиран даёт ещё один шанс в поиске эффективных методов снижения уровня хантингтина. Различные подходы могут в конечном итоге обладать уникальными преимуществами, и каждое тщательно спланированное исследование приближает нас к пониманию того, что может сработать. На данный момент результаты обнадёживают, и мы с нетерпением ждём новой информации о запланированном опорном исследовании!

Краткое содержание:

• Экспериментальный препарат брезосиран от Alnylam снизил уровень мутантного хантингтина в спинномозговой жидкости примерно на 60% после однократной дозы.
• На данный момент препарат демонстрирует обнадёживающий профиль безопасности, без серьёзных проблем с безопасностью, связанных с приёмом препарата, хотя необходим долгосрочный мониторинг.
• Брезосиран снижает уровень как полноразмерного хантингтина, так и более короткого белка HTT1a, но он не избирателен в отношении удлинённого хантингтина. Остаётся неизвестным, даёт ли воздействие на HTT1a дополнительные преимущества.
• Alnylam планирует начать опорное исследование в 2027 году, что приближает нас к пониманию того, способен ли брезосиран действительно замедлить прогрессирование БГ.