Оглядываясь назад и двигаясь вперед: вопросы и уроки спустя 4 недели после разочаровывающих новостей от Roche

Четыре недели назад Roche объявила через заявление для сообщества, что прекращает как программу по томинерсену, так и разработку RG6496, который избирательно нацелен на расширенный хантингтин. Понятно, что это был трудный момент для сообщества людей с болезнью Хантингтона (БХ). Тысячи людей внесли свой вклад в эти исследования, надеясь, что эти испытания принесут нам первое модифицирующее заболевание лечение БХ. И хотя мы стали ближе, похоже, эти препараты не станут теми, которые помогут нам пересечь финишную черту.

Вопрос, который может возникнуть у многих: означает ли это, что снижение хантингтина не работает? Правда в том, что у нас пока нет окончательного ответа. Что мы действительно знаем, так это то, что эти исследования научили исследователей огромному количеству знаний о биологии БХ, доставке лекарств, биомаркерах и проблемах изменения течения этого сложного заболевания. Эти уроки не исчезнут из-за того, что эти программы завершились, но они будут определять терапии по снижению хантингтина, которые последуют. Итак, чему мы научились из этих разочаровывающих новостей, какие нерешённые вопросы остаются и куда движется эта область дальше?

Само снижение хантингтина, по-видимому, не является проблемой

Одной из самых больших проблем, когда терапии по снижению хантингтина впервые вошли в клинические испытания, было то, будет ли снижение хантингтина безопасным. Хантингтин — это незаменимый белок, то есть животные, полностью лишённые хантингтина, не выживают после фазы развития эмбриона, и белок продолжает выполнять множество важных функций на протяжении всей жизни. Понятно, что многие исследователи беспокоились, что снижение хантингтина может вызвать серьёзные побочные эффекты.

Обнадёживающая новость заключается в том, что этот страх стал гораздо менее выраженным за последнее десятилетие. В рамках нескольких клинических программ, включая исследования томинерсена компании Roche, сотни людей получили терапии, снижающие уровень хантингтина. Хотя у каждого препарата есть свой профиль безопасности и побочные эффекты, сейчас мало доказательств того, что частичное снижение хантингтина само по себе является небезопасным у взрослых с БХ.

Это представляет собой подлинный прогресс для данной области. Теперь проблема, по-видимому, заключается в чём-то гораздо более сложном: снижении хантингтина в достаточной степени, в нужных местах, в нужное время, чтобы значимо замедлить заболевание.

Если хантингтин снизился в последнем испытании томинерсена, почему симптомы не улучшились?

Это, пожалуй, самый большой вопрос без ответа. Roche сообщила в своём заявлении для сообщества, что томинерсен снизил хантингтин и уменьшил уровни лёгкой цепи нейрофиламента (NfL), белка, высвобождающегося при повреждении нервных клеток и являющегося общим показателем здоровья мозга. Тем не менее, несмотря на эти обнадёживающие биологические сигналы, Roche сообщила, что испытание не показало убедительного улучшения признаков и симптомов БХ.

На первый взгляд это кажется противоречивым. Если биомаркеры улучшаются, разве мы не должны ожидать улучшения клинических признаков? Теоретически да. Но исследователи узнали из других неврологических заболеваний, включая БАС, что изменения в биомаркерах могут происходить за месяцы или даже годы до того, как изменения в симптомах станут обнаруживаемыми.

Фактически хороший пример исходит от препарата для лечения БАС — тоферсена. Лечение снизило биомаркеры задолго до того, как различия в клиническом прогрессировании стали очевидными. Аналогичным образом, самые длительные данные наблюдения из программы AMT-130 компании uniQure предполагают, что разделение между пролеченными участниками и ожидаемым прогрессированием заболевания может стать более очевидным в течение нескольких лет, а не в течение первого года после лечения.

Несколько других программ по БХ также сообщили об обнадёживающих ранних биологических или клинических сигналах за относительно короткие периоды наблюдения. Сохранятся ли эти сигналы и приведут ли они в конечном итоге к значимым долгосрочным улучшениям для людей с БХ, остаётся одним из самых больших вопросов, стоящих перед данной областью.

Возможный урок здесь заключается в том, что хотя биомаркеры имеют значение, ни один биомаркербиомаркер — исследование любого вида — включая анализы крови, анализы на мышление и сканирование головного мозга — которое может измерить или предсказать прогрессирование такого заболевания, как БГ. Биомаркеры могут сделать клинические исследования новых лекарств более быстрыми и надежными. не может рассказать всю историю. Исследователи обычно полагаются на несколько доказательств вместе, чтобы прийти к заключению. В данном случае молекулярные биомаркеры, такие как хантингтин и NfL, визуализация мозга, измерения объёма мозга, клинические шкалы, такие как cUHDRS и TFC, и долгосрочное наблюдение. Вместе они дают гораздо более полную картину, чем любое отдельное измерение.

Достиг ли препарат тех частей мозга, которые имеют наибольшее значение?

Другой нерешённый вопрос из последнего обновления Roche заключается в том, достиг ли томинерсен достаточного количества областей мозга, наиболее поражённых БХ. Томинерсен доставляется в спинномозговую жидкость (СМЖ), жидкость, омывающую мозг, через люмбальную пункцию. Оттуда он распространяется по центральной нервной системе, но не обязательно равномерно.

Некоторые области мозга могут получать более высокое воздействие препарата, чем другие. Стриатум, глубокая область мозга, наиболее поражённая на ранних стадиях БХ, особенно сложно достичь препаратами, доставляемыми таким образом. Поэтому возможно, что хантингтин был существенно снижен в некоторых частях мозга, но менее эффективно в других.

Эта идея потенциально может помочь объяснить некоторые результаты по биомаркерам. Если уровни NfL зависят от повреждений, происходящих во многих областях мозга, снижение NfL может частично отражать изменения вне стриатума, например, во внешней извилистой коре или спинном мозге, а не указывать на эквивалентную защиту нейронов, наиболее уязвимых при БХ. В настоящее время мы просто не знаем.

Исследования, которые в конечном итоге могут помочь ответить на этот вопрос, исходят из работы, проводимой доктором Блэром Ливиттом и коллегами, которые проанализировали ткань мозга участника более раннего исследования томинерсена, который скончался. Такие редкие посмертные анализы невероятно ценны и могут предоставить критически важную информацию о том, куда именно препарат достиг в человеческом мозге.

Снижаем ли мы правильную форму хантингтина?

Другой вопрос всё больше выходит на передний план за последние несколько лет. На самом деле существует множество различных типов хантингтина, и они могут не в равной степени способствовать токсическим эффектам, которые мы наблюдаем при БХ.

Некоторые терапии снижают как обычную, так и расширенную формы хантингтина. Другие нацелены на избирательное снижение только расширенной, вызывающей заболевание версии. Исследователи также всё больше интересуются тем, могут ли определённые фрагменты, такие как короткий белок HTT1a, быть более токсичными и, следовательно, лучшей мишенью для препаратов, снижающих хантингтин. Хотя мы узнаём больше об этих различных вариантах хантингтина в лабораторных моделях БХ, таких как мыши и клетки в чашке, их вклад в заболевание человека остаётся открытым научным вопросом.

Решение Roche прекратить разработку как томинерсена, так и препарата RG6496, который специфически нацелен на расширенную копию хантингтина, также оставляет неопределённость в отношении подходов, избирательных к расширению. Аналогичным образом было мало недавних публичных обновлений от других компаний, занимающихся терапиями, избирательными к расширенному хантингтину, таких как Wave Life Sciences и Vico Therapeutics. Это не обязательно означает, что эти подходы не увенчаются успехом, но это подчёркивает, что избирательное снижение расширенного хантингтина остаётся технически сложной задачей.

Мы всё ещё не видели полной картины

Объявление Roche ответило на самый большой вопрос, будут ли программы продолжены, но оставило множество научных вопросов без ответа, поскольку данные не были предоставлены. Мы ещё не видели подробных клинических наборов данных, полных анализов биомаркеров или результатов визуализации мозга из обоих испытаний. Мы ещё не знаем точно, насколько был снижен хантингтин, насколько улучшился NfL, как варьировались ответы между участниками или получили ли определённые подгруппы больше пользы, чем другие. Мы также не видели подробных МРТ-анализов, которые могут предоставить важные подсказки о том, как мозг реагировал во время лечения.

Эти данные будут необходимы для понимания того, что произошло, и для разработки следующего поколения исследований. Так называемые отрицательные клинические испытания часто становятся одними из самых информативных наборов данных в разработке лекарств.

Снижение хантингтина — это больше, чем одна компания

Хотя эти две программы от Roche завершились, снижение хантингтина остаётся одной из наиболее активных терапевтических областей в исследованиях БХ. И не без оснований! Данные от различных компаний, по-видимому, предполагают, что мы можем улучшить признаки и симптомы прогрессирования БХ с помощью снижения хантингтина. Ключ в том, чтобы правильно подобрать местоположение, время, дозу и метод доставки. С этой целью сегодняшний клинический ландшафт удивительно разнообразен. Различные компании тестируют антисмысловые олигонуклеотиды (АСОАСО — тип лечения методом сайленсинга (глушения) генов, при котором специально разработанные молекулы ДНК используются для выключения гена.), генные терапии, доставляемые вирусом, РНКРНК химическое вещество, похожее на ДНК, из которого состоят молекулы-«сообщения», используемые клетками в качестве рабочих копий генов при производстве белков.-направленные лекарства, препараты, модифицирующие сплайсингсплайсинг разрезание РНК-сообщений для удаления некодирующих областей и объединения кодирующих областей., и совершенно новые подходы к доставке.

Некоторые снижают весь хантингтин, в то время как другие нацелены только на расширенную форму. Некоторые доставляются повторными спинальными инъекциями, другие через операцию на мозге, а третьи можно принимать перорально. Некоторые воздействуют только на центральную нервную систему, некоторые на конкретную область мозга, а другие на всё тело. Каждая программа тестирует немного отличающуюся научную гипотезу.

И это только конвейер по снижению хантингтина! Есть другие идеи и доклинические данные, продвигающиеся к клинике, которые нацелены на различные аспекты БХ, такие как соматическая экспансия. Это разнообразие имеет значение, если мы хотим добиться успеха в долгосрочной перспективе. Разработка лекарств редко представляет собой прямую линию. Каждая успешная область, которая разработала революционные препараты, от лекарств, снижающих холестерин, до методов лечения муковисцидоза, испытывала разочаровывающие испытания перед последующими прорывами. Область БХ мудро избегала возлагать все свои надежды на один подход. Множественные «удары по воротам» остаются одной из наших величайших сильных сторон.

Барьеры для лекарств от БХ

Новости от Roche также напоминают нам о более широкой проблеме. Многие из сегодняшних генетических терапий являются научно замечательными, но они также являются одними из самых технически сложных лекарств. Повторные люмбальные пункции, нейрохирургия и высокоспециализированные лечебные центры в конечном итоге ограничат доступ для многих людей по всему миру.

БХ — это глобальное заболевание. В конечном итоге области нужны терапии, которые не только работают, но и могут достичь всех, кто в них нуждается. Это означает продолжение поиска широкого спектра подходов, включая малые молекулы, РНКРНК химическое вещество, похожее на ДНК, из которого состоят молекулы-«сообщения», используемые клетками в качестве рабочих копий генов при производстве белков.-терапии, генные терапии и совершенно новые стратегии, а не полагаться на какую-либо одну технологию.

Одна глава заканчивается, другая начинается

Объявление Roche понятным образом разочаровывает. Но оно не закрывает книгу о снижении хантингтина. Вместо этого оно знаменует конец одной важной главы и начало следующей.

Теперь область знает, что хантингтин может быть снижен у людей с БХ, что это, по-видимому, в целом осуществимо, и что значимые изменения в биомаркерах могут быть достигнуты. Вопросы, которые остаются, помогут следующему поколению препаратов, снижающих хантингтин, продвинуть нас ближе к модифицирующему заболевание препарату: какую форму хантингтина следует снижать, насколько, в каких клетках, на какой стадии заболевания и каким методом доставки?

На эти вопросы не ответит одно исследование. На них ответят многие клинические программы, которые всё ещё продолжаются, и замечательная щедрость каждой семьи, которая решает принять участие.

Резюме

• Решение Roche прекратить две программы по снижению хантингтина разочаровывает, но это не означает, что снижение хантингтина обязательно потерпело неудачу как терапевтическая стратегия.
• Исследования ответили на важные вопросы безопасности, показав, что частичное снижение хантингтина у взрослых, по-видимому, в целом осуществимо, при этом выделив новые вопросы о дозе, времени, доставке и о том, какую форму хантингтина следует нацеливать.
• Биомаркеры, такие как хантингтин и лёгкая цепь нейрофиламента (NfL), могут улучшаться задолго до того, как клинические преимущества станут очевидными, что означает, что для понимания того, работают ли методы лечения, может потребоваться более длительное наблюдение и множественные измерения.
• Подробные данные из испытаний Roche ещё не были опубликованы, и эти результаты будут иметь решающее значение для понимания того, что произошло, и для разработки следующего поколения терапий БХ.
• Снижение хантингтина остаётся одной из наиболее активных областей исследований БХ. Множество компаний применяют различные подходы, в то время как другие новые терапевтические стратегии продолжают двигаться к клинике.