Опубликовано: пероральный препарат бранаплам снизил уровень хантингтина, но проблемы с безопасностью остановили разработку

Результаты клинического исследования под названием VIBRANT-HD, изучавшего пероральный препарат, предназначенный для снижения уровня белка хантингтина (HTT), теперь опубликованы в журнале Nature Medicine. Это исследование показало, что препарат может снижать уровень HTT у людей с болезнью Гентингтона. Однако признаки повреждения нервов привели к досрочному прекращению исследования. Хотя клиническое исследование завершилось давно и не увенчалось успехом, публикация его результатов в рецензируемом журнале является важной вехой в исследовании этого препарата. Давайте разберем, что мы узнали из этой новой публикации.

Почему снижение уровня HTT имеет значение

Болезнь Гентингтона (БГ) вызвана генетическим изменением, которое приводит к экспансии в гене HTT. Это, в свою очередь, приводит к выработке дефектной версии белка HTT, которая также экспансирована. Со временем экспансированный HTT повреждает клетки мозга, что приводит к двигательным, когнитивным и аффективным симптомам, характерным для БГ.

Одной из наиболее многообещающих стратегий модификации заболевания для БГ является снижение уровня HTT. Уменьшая количество экспансированного HTT в организме, ученые надеются замедлить или даже остановить прогрессирование заболевания. Тестируются несколько подходов, включая антисмысловые олигонуклеотиды (такие как томинерсен Roche и WVE-003 Wave), РНК-интерференцию (такие как AMT-130 uniQure) и малые молекулы (такие как вотоплам Novartis и SKY-0515 Skyhawk). Это исследование сосредоточено на бранапламе, низкомолекулярном препарате, который можно принимать перорально.

Что такое бранаплам и как он работает?

Бранаплам изначально был разработан для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА), детского генетического заболевания, которое также вызывает разрушение нервных клеток. При СМА бранаплам действует, изменяя процесс обработки РНК, позволяя клеткам производить больше белка, которого не хватает у людей с этим заболеванием. РНК — это молекулы генетического сообщения в клетке, которые несут инструкции для создания различных белков.

Исследователи обнаружили, что бранаплам также влияет на обработку РНК HTT. Вместо того чтобы производить нормальную молекулу РНК-сообщения HTT, препарат способствует включению «псевдоэкзона» — дополнительного участка генетического кода в молекуле РНК HTT, который содержит молекулярные стоп-сигналы. Это приводит к разрушению РНК до того, как она сможет синтезировать белок, что приводит к снижению уровней как обычных, так и экспансированных белков HTT.

После этого открытия ученые из Novartis предположили, что бранаплам может быть использован для лечения БГ, а также СМА. Они приступили к исследованию этого, сначала с помощью исследований на животных, а затем с помощью клинического испытания.

Важно отметить, что бранаплам можно принимать перорально, и он способен распространяться по всему организму, а также достигать мозга для снижения уровня HTT. Это был первый пероральный модулятор сплайсинга, протестированный на людях с БГ. С тех пор другие компании работают над продвижением своих пероральных препаратов, снижающих уровень HTT, такие как Skyhawk Therapeutics, PTC Therapeutics и Novartis.

Что, по мнению исследователей, было необходимо для пользы?

Основываясь на генетике человека и исследованиях на животных, ученые предполагают, что снижение уровня HTT в мозге примерно на 30–50% может замедлить прогрессирование БГ, при этом сохраняя достаточное количество обычного HTT для здорового функционирования клеток.

Более низкие уровни HTT в мозге отражаются более низкими уровнями HTT в спинномозговой жидкости (СМЖ), жидкости, омывающей мозг. Уровни HTT можно измерять в СМЖ во время клинических испытаний с помощью люмбальной пункции, чтобы проверить, насколько хорошо работает препарат. Именно так исследователи могли проверить, достигли ли они снижения на 30-50%, к которому стремились.

Сигналы безопасности, замеченные в исследованиях на животных

Перед тестированием бранаплама на людях с БГ было проведено множество исследований безопасности на животных. Они вызвали некоторые опасения, и было обнаружено, что у собак и нечеловеческих приматов (обезьян) проявлялись признаки повреждения периферических нервов после лечения более высокими дозами бранаплама. Это повреждение нервов измерялось повышением уровня легкой цепи нейрофиламентов (NfL) — белка, высвобождающегося при повреждении нервных клеток.

Важно отметить, что повышение NfL происходило до того, как повреждение нервов можно было обнаружить другими методами, но снижалось после прекращения приема препарата. Из-за этого исследование БГ включало очень тщательный мониторинг безопасности, особенно уровня NfL и функции нервов.

Клиническое исследование VIBRANT-HD

The VIBRANT-HD study was a phase 2b trial designed to test the safety, tolerability, and biological effects of branaplam in people with HD. Folks in the trial were given either branaplam or a placebo sugar pill but neither the researchers or participants knew who got what.

Бранаплам принимался участниками исследования один раз в неделю. Первая протестированная доза составляла 56 мг один раз в неделю, но план состоял в том, чтобы медленно увеличивать ее по мере продвижения исследования, чтобы найти наилучшую возможную дозу. Проводился интенсивный мониторинг нейротоксичности, а уровни NfL использовались в качестве раннего предупреждающего биомаркера безопасности.

Что произошло в ходе исследования?

Было набрано только 26 участников до того, как исследование было остановлено. После возникновения проблем с безопасностью дозирование сначала было приостановлено, а затем окончательно прекращено. Регулирующие органы и независимые наблюдательные комитеты согласились, что соотношение пользы и риска было неблагоприятным.

Чтобы исследователи извлекли максимум пользы из этого клинического испытания, за участниками, получавшими бранаплам, наблюдали в течение полного года после прекращения лечения, чтобы отследить восстановление.

Снизил ли бранаплам уровень HTT?

Да. Несмотря на досрочное прекращение, исследование четко показало, что бранаплам снизил уровень HTT в мозге участников исследования. Уровни экспансированного HTT в СМЖ снизились примерно на 25% по сравнению с плацебо через 17 недель.

Это соответствовало прогнозам, полученным в исследованиях на животных и при моделировании. Анализы крови также подтвердили ожидаемые изменения в обработке РНК HTT. Это было важным доказательством концепции, которое проложило путь для последующих клинических испытаний: пероральный препарат может снижать уровень HTT у людей с БГ с помощью механизма, разработанного учеными.

Какие были проблемы с безопасностью?

Повышение уровня легкой цепи нейрофиламентов (NfL)

Примерно у трех четвертей людей, принимавших бранаплам, наблюдалось повышение уровня NfL. Через 9 недель уровень NfL увеличился в среднем более чем на 70%. Напротив, в группе плацебо не наблюдалось повышения NfL, что позволяет предположить, что бранаплам вызывал этот рост. Хорошая новость заключается в том, что после того, как участники исследования прекратили принимать препарат, уровни NfL вернулись к норме в группе, не получавшей плацебо.

Признаки периферической нейропатии

У большинства людей, принимавших бранаплам, наблюдались признаки или симптомы, указывающие на повреждение периферических нервов, включая изменения в тестах нервной проводимости; снижение рефлексов или чувствительности при неврологическом осмотре; или покалывание, онемение или другие симптомы, связанные с нервами. Отрадно, что симптомы были частично или полностью обратимы у многих участников после прекращения лечения. Это также соответствовало тому, что наблюдалось в исследованиях на животных.

Изменения на снимках мозга

МРТ-сканирование показало временное увеличение размера боковых желудочков (нормальных заполненных жидкостью пространств в мозге, используемых для хранения и циркуляции СМЖ) у людей, принимавших бранаплам. Этот эффект проявлялся рано, был частично обратим после прекращения приема препарата и не был связан с ухудшением симптомов или потерей мозговой ткани. Аналогичные изменения наблюдались и при других подходах к снижению HTT, и точная причина остается неясной.

Почему бы просто не использовать более низкую дозу?

Исследователи использовали подробные компьютерные модели, объединяющие данные животных и человека, чтобы задать важный вопрос: может ли более низкая или менее частая доза быть безопаснее и при этом достаточно снижать уровень HTT, чтобы помочь людям с БГ?

Ответ был отрицательным. Прогнозировалось, что более низкие дозы будут безопаснее, но они не снизят экспансированный HTT на ~30%, что считается необходимым для клинической пользы. Это моделирование сыграло ключевую роль в решении прекратить разработку бранаплама для БГ.

Что это значит для сообщества HD?

Хотя это и разочаровывает, данное исследование дает несколько важных уроков:

Во-первых, снижение уровня HTT с помощью пероральных препаратов возможно. Это была первая четкая демонстрация того, что таблетка может снижать уровень HTT у людей с БГ. Значительная победа, когда альтернативами являются спинальные инъекции и хирургия головного мозга!

Во-вторых, это подготовило почву для создания более мощных пероральных препаратов, снижающих уровень HTT, которые можно вводить в более низких дозах. Эти модуляторы сплайсинга второго поколения сейчас проходят клинические испытания, разрабатываемые Skyhawk Therapeutics и Novartis.

В-третьих, подход к мониторингу безопасности сработал, как и предполагалось. Дизайн исследования успешно выявил ранние предупреждающие признаки до того, как произошел необратимый вред.

В-четвертых, NfL является мощным биомаркером безопасности, поскольку его уровни повышались до явного повреждения нервов, помогая исследователям действовать быстро.

Наконец, внецелевые эффекты модуляторов сплайсинга остаются проблемой. Проблемы с нервами, наблюдаемые при приеме бранаплама, предположительно, связаны с непреднамеренными эффектами на сплайсинг РНК, а не с самим снижением уровня HTT. Это подчеркивает необходимость в более селективных препаратах.

Суть

Бранаплам показал, что снижение уровня HTT с помощью перорального препарата научно осуществимо, но проблемы с безопасностью, в частности повреждение нервов, хотя и обратимое, означали, что разработка этого конкретного препарата не могла быть продолжена. Знания, полученные в ходе VIBRANT-HD, помогли направить разработку методов лечения, снижающих уровень HTT, которые, как мы надеемся, окажутся более безопасными и точными. Хотя это был разочаровывающий результат, исследования продолжаются, и каждое исследование, успешное или нет, продвигает область БГ вперед.

Прежде всего, мы выражаем признательность и искреннюю благодарность людям с БГ и их семьям, которые приняли участие в исследовании VIBRANT-HD. Добровольно участвуя в этом исследовании, участники внесли неоценимый вклад в знания сообщества БГ. Даже если бранаплам не смог продвинуться вперед, полученные данные не существовали бы без их щедрости, мужества и приверженности продвижению исследований для будущих поколений.

Краткое содержание:

• Бранаплам — это пероральный препарат, предназначенный для снижения уровня HTT путем изменения сплайсинга РНК HTT, что приводит к разрушению сообщения до синтеза белка.
• В клиническом исследовании VIBRANT-HD еженедельный прием бранаплама снизил уровень экспансированного HTT в СМЖ примерно на 25% по сравнению с плацебо.
• Это первая четкая демонстрация того, что пероральный препарат может снижать уровень HTT у людей с БГ.
• Однако рано возникли проблемы с безопасностью, в частности признаки повреждения периферических нервов у многих участников, получавших препарат.
• Эти сигналы безопасности были обнаружены с использованием NfL, биомаркера крови и СМЖ, уровень которого повышается при повреждении нервных клеток.
• Большинство изменений, связанных с нервами, были частично или полностью обратимы после прекращения лечения, но общее соотношение пользы и риска было неблагоприятным.
• Компьютерное моделирование показало, что более низкие дозы бранаплама, вероятно, будут безопаснее, но не снизят уровень HTT достаточно для обеспечения клинической пользы.
• В результате исследование было досрочно прекращено, и разработка бранаплама для БГ была остановлена.
• Хотя это и разочаровывает, исследование показывает, что пероральное снижение уровня HTT возможно и подчеркивает важность раннего, надежного мониторинга безопасности в исследованиях БГ.