Новый ключ к БГ? Как TDP43 может испортить представление
Подобно киномонтажеру, удаляющему киноляпы, наши клетки также редактируют свои белковые машины, чтобы создавать фильмы, которые стоит смотреть. Новое исследование показывает, что клеточный киномонтажер отвлекается при болезни Хантингтона.
Внимание: Автоматический перевод — возможность ошибок
Чтобы как можно быстрее распространить новости об исследованиях и испытаниях HD среди как можно большего числа людей, эта статья была автоматически переведена искусственным интеллектом и еще не была проверена редактором-человеком. Хотя мы стараемся предоставлять точную и доступную информацию, переводы ИИ могут содержать грамматические ошибки, неправильные толкования или неясные формулировки.Для получения наиболее достоверной информации, пожалуйста, обратитесь к оригинальной английской версии или вернитесь позже, чтобы получить полностью отредактированный человеком перевод. Если Вы заметили существенные проблемы или если Вы являетесь носителем этого языка и хотели бы помочь в улучшении точности перевода, пожалуйста, обращайтесь по адресу editors@hdbuzz.net.
Новое исследование, проведенное учеными из Калифорнийского университета в Ирвайне, дает нам новые подсказки о том, как молекулы генетических сообщений редактируются по-разному в контексте болезни Хантингтона (БГ). Давайте разберемся, что обнаружили ученые и почему это важно для нашего понимания БГ.
Клеточный редактор
Когда мы смотрим наши любимые фильмы, мы обычно не задумываемся об огромном количестве монтажа, необходимого для того, чтобы они плавно переходили от сцены к сцене. За этой магией кино стоят редакторы, которые неустанно работают над усилением драматизма ключевых поворотов сюжета с помощью умных и точных сокращений, удаляя ненужные сцены и киноляпы и, в конечном итоге, сшивая все вместе, чтобы создать отшлифованные фильмы, которые мы любим.
Клетки используют аналогичный процесс редактирования при создании белков, молекулярных машин, которые выполняют почти все действия внутри клеток. Белки подобны отшлифованным полнометражным фильмам в театре, и, подобно тому, как фильмы происходят из коллекции неотредактированных сцен, белки также сделаны из неотредактированной версии, называемой мРНК.
мРНК — это длинная нитевидная молекула с множеством «сцен», содержащих генетические инструкции, необходимые для создания белка. Посредством важного процесса, называемого сплайсингом, клетки удаляют сегменты мРНК, называемые интронами (киноляпы), и сохраняют сегменты, называемые экзонами (ключевые повороты сюжета). Если все идет гладко, то исходная неотредактированная мРНК, содержащая смесь интронов и экзонов, будет иметь удаленные интроны, в результате чего при использовании для создания белков в ней останутся только экзоны.
Однако этот процесс редактирования нарушается у людей с БГ, что приводит к серьезным проблемам в работе некоторых белковых машин внутри клеток мозга.
Клетки с киноляпами и недостающими сценами
«Ошибки сплайсинга вредны, потому что белковые машины клетки, сделанные из неправильно сплайсированной мРНК, либо функционируют ненормально, либо вообще не производятся».
Ученые давно подозревали, что сплайсинг мРНК нарушается в мозге людей с БГ. Предыдущие исследования обнаружили интроны, ошибочно включенные в окончательную молекулу мРНК, и экзоны, таинственным образом отсутствующие. Это было бы похоже на публикацию фильмов без удаления киноляпов и отсутствующих критических поворотов сюжета — то, чем кинозрители не были бы довольны!
Недавние эксперименты показывают, что белок, кодируемый геном, вызывающим БГ, называемый хантингтином (HTT), может играть ключевую роль в этой путанице. HTT является мРНК-связывающим белком и, как известно, взаимодействует с другими белками, которые также связывают мРНК. Это поднимает интересный вопрос: если сплайсинг нарушен при БГ, HTT взаимодействует с мРНК, а HTT взаимодействует с белками, участвующими в сплайсинге, может ли мутантный HTT вмешиваться в процесс редактирования мРНК в клетке?
Бомбы-блокбастеры в клетке
Заинтригованная этой загадкой, доктор Лесли Томпсон и ее команда из Калифорнийского университета в Ирвайне исследовали основную причину ошибок сплайсинга. Используя мышиные модели БГ и посмертный мозг человека, они сначала подтвердили, что сплайсинг нарушен в мозге с БГ, обнаружив различные типы мРНК с неуделенными интронами (киноляпами) и отсутствующими экзонами (ключевыми сценами). Эти ошибки чаще всего встречались в средних шипиковых нейронах, типе клеток мозга, который наиболее уязвим при БГ. Кроме того, молекулы мРНК-сообщений, которые, как было обнаружено, содержат ошибки сплайсинга, были особенно важны для таких видов деятельности, как нейронная коммуникация и развитие мозга.
Кредит на изображение: MIKI Yoshihito
Ошибки сплайсинга вредны, потому что белковые машины клетки, сделанные из неправильно сплайсированной мРНК, либо функционируют ненормально, либо вообще не производятся. Это было бы похоже на фильм, настолько плохо смонтированный, что издатель решает снять его с проката до выхода в кинотеатры.
Эти результаты интересны для исследователей БГ, поскольку они могут объяснить, почему некоторые белки работают не очень хорошо или их меньше в клетках БГ, несмотря на отсутствие мутаций или известного взаимодействия с HTT. Хотя последствия ошибок сплайсинга сложны и трудно предсказуемы, они, несомненно, вредны для общей функции мозга.
TDP43: Отвлеченный редактор
Лесли и ее команда внимательно изучили белки, взаимодействующие с HTT, в поисках возможных причин ошибок сплайсинга. Они сосредоточились на белках, которые, как и HTT, также взаимодействуют с мРНК — как партнеры по преступлению.
«Эти результаты интересны для исследователей БГ, поскольку они могут объяснить, почему некоторые белки работают не очень хорошо или их меньше в клетках БГ, несмотря на отсутствие мутаций или известного взаимодействия с HTT».
Один белок, TDP43, выделялся тем, что он не только взаимодействует с HTT и мРНК, но также известен как своего рода главный редактор сплайсинга. TDP43 — это широко изученный белок, потому что его мутация вызывает другое нейродегенеративное заболевание, амиотрофический боковой склероз (ALS), поэтому исследователи уже имеют о нем отличное представление. Добавляя к их подозрениям, типы мРНК, которые, как известно, редактирует TDP43, тесно перекрываются с мРНК, содержащей ошибки сплайсинга при БГ.
Начиная свое исследование TDP43, Лесли и ее команда сначала проверили, связывается ли TDP43 с той же мРНК, которая неправильно сплайсируется при БГ. Конечно же, они обнаружили, что любимая мРНК TDP43 в значительной степени перекрывается с аномально сплайсированной мРНК при БГ. Когда исследователи сравнили изменения сплайсинга клеток, в которых отсутствует TDP43, с клетками, содержащими мутантный HTT, они наблюдали поразительное сходство. Это говорит о том, что дисфункция TDP43 может быть основной причиной ошибок сплайсинга при БГ.
Как HTT портит представление
Команда предположила, что взаимодействие HTT с TDP43 может «украсть» его из студии и помешать ему сплайсировать мРНК. Чтобы проверить это, они сначала подтвердили, что HTT взаимодействует с TDP43 в мозге мышей. Затем они исследовали клетки мозга людей с БГ, чтобы увидеть, находится ли TDP43 в своем нормальном месте, ядре, где происходит сплайсинг. Подобно отсутствующему киномонтажеру, TDP43 в основном располагался за пределами ядра, что является явным признаком того, что что-то не так.
Ученые давно признали изменения в расположении TDP43 из ядра в цитоплазму (за пределами ядра) как признак ALS, и это изменение в расположении связано с ошибками в сплайсинге. Что еще хуже, небольшое количество TDP43, все еще находящееся в ядре, казалось неактивным, потому что оно было заперто в больших белковых комках с HTT, как редактор, похороненный под кинопленками!
Еще одним тревожным сигналом, который заметили ученые, было отсутствие специальных химических меток на мРНК, называемых m6A, которые направляют TDP43 к местам сплайсинга, как липкие заметки, напоминающие редактору об удалении определенных сцен. Эти химические метки на мРНК были значительно уменьшены в мозге с БГ, особенно на мРНК, склонной к ошибкам сплайсинга. Без этих меток TDP43 не может идентифицировать «киноляпы», которые ему необходимо удалить, и, вероятно, способствует дисфункции TDP43.
На данный момент рабочей гипотезой исследователей было то, что мутантный HTT аномально взаимодействует с TDP43, удерживая его вне ядра или заманивая в большие комки, отвлекая его от обязанностей по сплайсингу. Вдобавок ко всему, липкие заметки (метки m6A), которые направляют TDP43 к киноляпам (интронам), в основном отсутствовали в мозге с БГ. Вместе эти проблемы мешают правильному редактированию мРНК, что приводит к поломке или отсутствию белковых машин. Со временем эти проблемы приводят к больным клеткам мозга, которые не могут нормально общаться.
Вернуть редактора к работе
Хотя текущее исследование не пытается исправить или обратить вспять эти ошибки сплайсинга, его результаты помогут направить будущую терапию. Участие TDP43 особенно интересно, потому что TDP43 уже широко изучается при ALS, и сотни методов лечения, нацеленных на TDP43, в настоящее время находятся в разработке. Это не обязательно означает, что методы лечения, разработанные для TDP43, будут работать для БГ, но они могут служить многообещающими отправными точками для новых терапевтических стратегий или помочь нам лучше понять, что TDP43 делает при БГ.
Будущие исследования имеют решающее значение для понимания того, как мутантный HTT нарушает активность TDP43, и может ли восстановление активности TDP43 исправить ошибки сплайсинга, наблюдаемые при БГ. Подобно редактированию фильма, исправление этих молекулярных ошибок может превратить катастрофу-блокбастер в любимый шедевр, которым мы будем дорожить долгие годы.
