Prana объявляет результаты исследования Reach2HD препарата PBT2 для лечения болезни Хантингтона

Получены результаты исследования Reach2HD, которое было разработано для тестирования экспериментального препарата PBT2 для ранней и средней стадий болезни Хантингтона. Препарат кажется безопасным и хорошо переносимым в протестированных дозах, но у нас есть серьезные опасения по поводу того, как были представлены результаты.

Что такое PBT2?

Prana Biotechnology, австралийская компания по разработке лекарств, работает над созданием препарата под названием PBT2 для использования при болезни Хантингтона и болезни Альцгеймера (БА). Ранее компания сообщала, что препарат оказывает положительное воздействие на животных моделях БГ и что он хорошо переносится при введении участникам исследований на людях.

Препарат действует необычным образом, снижая взаимодействие между вызывающим БГ белком хантингтином и металлом медью в мозге. Медь в небольших и хорошо регулируемых количествах имеет решающее значение для нормальной работы клеток. Фактически, медь важна для выработки энергии нашими клетками, поэтому без нее нам было бы трудно!

Но при таких заболеваниях, как БГ и БА, металлы, такие как медь, могут приобретать как вредные, так и полезные свойства. Некоторые ученые считают, что это может способствовать ранней гибели клеток в мозге пациентов с этими заболеваниями.

Prana протестировала PBT2 на мышиных и червячных моделях БГ и обнаружила, что это привело к улучшению некоторых признаков заболевания у этих животных.

Что такое Reach2HD?

Учитывая благоприятные результаты в лаборатории с животными моделями болезни Хантингтона, Prana Biotechnology решила протестировать PBT2 на людях с БГ. Они работали с клиническими центрами под руководством Huntington Study Group в США и Австралии, чтобы провести испытание, которое они назвали Reach2HD.

В исследовании Reach2HD участвовали 109 пациентов с болезнью Хантингтона на ранней или средней стадии заболевания, которые участвовали в течение примерно 6 месяцев. В течение этого времени они были случайным образом распределены в одну из трех групп: низкая доза PBT2, более высокая доза PBT2 или группа ‘плацебо’, которая получала фиктивные таблетки, не содержащие лекарств. Ни пациенты, ни исследователи, проводившие исследование, не знали, кто получает активный препарат, а кто был назначен в группу плацебо.

Этот вид испытания — называемый исследователями рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым испытанием — является золотым стандартом для тестирования новых лекарств. В двух временных точках — 3 и 6 месяцев — всем участникам был дан набор тестов, включая сканирование мозга и взятие образцов крови.

Объявление Prana

В пресс-релизе Prana объявила о результатах исследования, которые звучат очень впечатляюще. Они говорят, что PBT2 был «безопасным и хорошо переносимым», «достиг своей первичной конечной точки», произвел «значительное улучшение когнитивных функций» и изменения сканирования мозга, «предполагающие благоприятный эффект».

Это звучит потрясающе… почти слишком хорошо, чтобы быть правдой, на самом деле.

Во-первых, давайте напомним себе, что заявления были сделаны в пресс-релизе, а не в рецензируемой научной публикации. Это означает, что заявления компании еще не подверглись тому уровню проверки, который необходим для принятия научным сообществом.

Теперь давайте посмотрим, что означает каждое из заявлений на практике. Сначала нам нужно немного узнать о клинических испытаниях.

Фаза 2 испытания

Регулирующим органам, таким как FDA, необходимы различные виды доказательств в пользу новой терапии, прежде чем они смогут одобрить ее для пациентов. Во-первых, им необходимо убедиться, что препарат в целом безопасен для людей, будучи предварительно протестированным на животных моделях. Это устанавливается в так называемом исследовании фазы 1, в котором несколько добровольцев принимают дозы препарата под пристальным наблюдением, чтобы убедиться, что нет неожиданных побочных эффектов.

Как только мы установили, что препарат не является высокотоксичным, нам интересно, безопасен ли препарат для пациентов и работает ли он. Так называемые исследования фазы 2 предназначены для дальнейшего установления безопасности препарата — что он не ухудшает течение заболевания, например. Они также направлены на то, чтобы получить представление о том, может ли препарат быть эффективным.

Наконец, препарат с успешным исследованием фазы 2 может быть протестирован в большей группе пациентов, чтобы подтвердить благотворные эффекты, наблюдаемые в меньшем исследовании фазы 2. Эти исследования фазы 3 обычно являются основой заявки на одобрение препарата и его продажу пациентам.

Reach2HD было испытанием фазы 2 — предназначенным для установления безопасности препарата и для получения раннего представления о том, может ли он иметь некоторые преимущества. Таким образом, заявление Prana о том, что PBT2 «достиг своей первичной конечной точки», просто означает, что препарат был безопасным и хорошо переносимым.

Почему нам нужны конечные точки

Проверка того, является ли препарат ‘эффективным’ или нет, может быть сложной задачей. При болезни Хантингтона многое идет не так. Пациенты испытывают проблемы с движением, проблемы с мышлением и памятью, депрессию, апатию, усадку мозга и целый ряд трудностей с повседневной деятельностью. На какие из этих симптомов мы должны нацелиться, если хотим бороться с БГ?

Усложняет ситуацию то, что часто существуют десятки различных способов измерения конкретной особенности. Например, существует много способов проверки мыслительных навыков или ‘когнитивных функций’ при БГ. Какое измерение должно быть тем, которое мы используем, чтобы решить, работает ли препарат?

Цели, которые препарат должен достичь в испытании, называются конечными точками. Очень важной особенностью исследований фазы 2 и 3 является то, что конечные точки должны быть установлены заранее. Цели не должны меняться после начала испытания. В противном случае никто не сможет договориться о том, было ли испытание успешным.

Reach2HD имел безопасность и переносимость в качестве своей первичной конечной точки. И действительно, препарат не вызвал слишком много побочных эффектов, и не слишком много людей прекратили принимать препарат.

У одного пациента, который принимал более высокую дозу, наблюдалось ухудшение симптомов БГ после завершения исследования. Хотя это произошло после того, как пациент прекратил принимать препарат, исследователи решили, что эффект был вызван PBT2, что вызывает важную предосторожность для будущих исследований.

Но в целом, новости о безопасности и переносимости хорошие для PBT2.

Вторичные конечные точки

В клиническом испытании фазы 2 будет измерено много разных вещей, чтобы дать широкую картину того, какие аспекты заболевания затрагиваются препаратом. Измерения, которые разработчики испытания считают важными, называются вторичными конечными точками. Опять же, они устанавливаются заранее, чтобы избежать путаницы позже.

Reach2HD имел семь вторичных конечных точек: когнитивные функции; двигательные функции; функциональные возможности; поведение; глобальные оценки (чувствуют ли себя люди лучше в целом); анализы крови и мочи; и сканирование мозга.

Более того, каждая из этих конечных точек была основана на многих различных отдельных тестах. Например, когнитивная конечная точка содержала восемь различных тестов мышления.

Таким образом, когда в пресс-релизе утверждается об успехе в достижении когнитивной конечной точки, вы можете подумать, что пациенты, получавшие препарат, улучшили результаты во всех восьми тестах… или, может быть, в четырех из восьми?

К сожалению, это не то, что произошло. Было только ‘значительное’ различие в одном из восьми тестов — под названием ‘trail making B’. Это включает в себя соединение букв и цифр карандашом на время. Ни в одном из других тестов добровольцы, получавшие препарат, не показали лучших результатов.

Таким образом, хотя для Prana может быть технически правильным утверждать, что когнитивная конечная точка была достигнута, более хладнокровные умы захотят заглянуть за заголовок и рассмотреть семь тестов, которые не улучшились.

Множественные сравнения

Люди по своей природе оптимистичны — а члены семей с БГ отчаянно нуждаются в хороших новостях. Но в научном сообществе обычно не одобряется сообщать только о положительных результатах или придавать им неоправданную значимость. Это из-за того, что мы называем проблемой множественных сравнений.

Чтобы понять это, подумайте о подбрасывании монеты. Если бы вы подбросили монету десять раз и получили десять орлов, вы бы задались вопросом, насколько честной была эта монета! Но, если бы вы подбросили монету миллион раз, вы бы ожидали получить десять орлов подряд несколько раз, где-то в миллионе подбрасываний.

Проще говоря: чем больше вещей вы тестируете, тем больше вероятность того, что одна покажет положительные результаты, просто случайно. Вот почему мы скептически относимся к единственному когнитивному тесту, который улучшился среди восьми протестированных.

В исследовании Reach2HD исследователи закинули очень широкую сеть — измеряя 7 различных категорий проблем БГ, каждая из которых измерялась с помощью множества различных тестов, в конечном итоге измеряя десятки различных вещей во всех 3 группах людей.

Фактически, почти все тесты для вторичных конечных точек не были улучшены препаратом.

Из ограниченных данных, выпущенных Prana до сих пор, неясно, как они справились с проблемой множественных сравнений. Помните, пока у нас есть только пресс-релиз: полные результаты не были рецензированы и опубликованы.

Существуют хорошо зарекомендовавшие себя математические методы решения этой проблемы, но они не всегда используются правильно, и неясно, как именно Prana справилась с этой проблемой при анализе своих клинических испытаний. В пресс-релизе об этом не говорится — но это действительно важные вещи.

Что насчет функционального улучшения?

В пресс-релизе Prana утверждается, что PBT2 «был связан с благоприятным сигналом в функциональной способности». Неужели это хорошие новости?

Врачи используют слово ‘функция’ для обозначения того, как люди справляются со своей повседневной жизнью. Такие вещи, как работа, домашние дела, финансы и так далее. Это отличается от когнитивного тестирования, о котором мы уже упоминали. Болезнь Хантингтона вызывает неуклонное снижение функции, и существует ряд хорошо зарекомендовавших себя способов измерить это, превратив функцию в число, которое можно сравнить между группами.

Reach2HD использовал два разных показателя функции, а также два показателя ‘глобального’ благополучия, которые тесно связаны с функцией.

Так что же это был за «благоприятный сигнал в функциональной способности»?

На самом деле наблюдалась небольшая разница в одном балле — общей функциональной способности — у пациентов, получавших более высокую дозу препарата, по сравнению с добровольцами, получавшими плацебо.

Ученые используют статистические тесты, чтобы помочь решить, является ли такая разница реальной или возникла случайно. Если разница достаточно велика, она проходит тест. Если нет, то она проваливается, и ученым не разрешается говорить, что была ‘значительная’ разница.

Разница в баллах функциональной способности в Reach2HD была близка, но не прошла статистический тест. Вот почему вместо «значительной разницы» была использована фраза «благоприятный сигнал».

Этот оборот речи может быть технически правильным, но мы не думаем, что он полезен для точной передачи результатов пациентам и семьям с БГ.

Более того, другой показатель функции и два показателя, отражающие глобальное благополучие, не различались между группами.

Можно утверждать, что ответственным поступком в данной ситуации, учитывая отчаяние семей с БГ в поисках хороших новостей, было бы сказать: «не было замечено никакого общего улучшения функции».

Вместо этого Prana предпочла трубить о пограничных положительных результатах, при этом преуменьшая негативные.

Но сканирование мозга!

Последнее утверждение, которое мы хотим рассмотреть, заключается в том, что PBT2 «уменьшил атрофию ткани мозга в областях, пораженных при болезни Хантингтона».

Некоторые добровольцы Reach2HD прошли два сканирования мозга для измерения усадки мозга или ‘атрофии’, которую испытывают пациенты с БГ. Уменьшенная атрофия звучит здорово! Но что они на самом деле показали?

Верите или нет, результаты атрофии, описанные в пресс-релизе, основаны только на сканировании мозга двух пациентов из каждой группы!

Мы искренне поражены тем, что этот анализ был проведен на таком небольшом количестве добровольцев. И мы еще больше поражены тем, что Prana решила сообщить об этом как о положительном результате исследования.

Два человека из каждой группы — это даже близко недостаточно людей, чтобы даже начать понимать, что происходит с атрофией. Обычно требуются десятки добровольцев, чтобы даже обнаружить усадку мозга из-за БГ в течение шести месяцев, не говоря уже об измерении крошечной разницы, которую может вызывать препарат.

Утверждение о том, что атрофия мозга была уменьшена PBT2, явно не подтверждается описанными данными. Нам придется дождаться анализа всего набора данных, прежде чем увидеть, действительно ли это утверждение верно.

Это смелое утверждение является еще одной причиной, по которой мы рассматриваем пресс-релиз со скептицизмом и некоторым разочарованием.

Выводы и следующие шаги

Мы думаем, что из пресс-релиза Reach2HD можно сделать два вывода.

Во-первых, препарат достаточно безопасен для перехода к более масштабным испытаниям.

Во-вторых, утверждения о когнитивных, функциональных преимуществах и преимуществах визуализации не подкреплены достаточными доказательствами, чтобы возлагать на них большую уверенность.

Мы так же, как и все, с энтузиазмом относимся к препаратам, приносящим пользу пациентам с БГ. Ваш покорный автор, например, является исследователем БГ и добровольцем-исследователем, который, как оказалось, сам является носителем мутации БГ.

Чтобы было ясно: мы не говорим, что пресс-релиз Reach2HD содержит неправду. Но, по нашему мнению, он содержит заявления, которые переоценивают положительные моменты в результатах испытания, преуменьшают отрицательные и, вероятно, вызывают ложную надежду у семей с БГ.

Мы все за надежду, но мы предпочли бы осторожный оптимизм шумихе и ложной надежде.

Мы также заинтересованы в проведении более масштабного испытания PBT2 фазы 3. Но сначала мы призываем Prana и HSG представить результаты испытания надлежащей научной проверке в рецензируемой публикации, чтобы исследователи и члены семей с БГ могли увидеть и оценить полный набор данных.

Тем временем мы рекомендуем читателям HDBuzz вооружиться для чтения будущих пресс-релизов нашими Десятью золотыми правилами чтения научной новостной статьи.

Подробнее

• Пресс-релиз компании Prana с описанием результатов исследования Reach2HD
• Более подробные результаты из ‘конференц-звонка для инвесторов’ компании Prana относительно Reach2HD
• Рукопись, описывающая успех PBT2 на животных моделях БГ
• Статья HDBuzz об основах исследования Reach2HD
• Статья HDBuzz о данных, полученных на животных, лежащих в основе PBT2
• Десять золотых правил чтения научной новостной статьи