Как чинят ткань ваших генов

Починка ваших генов в чём-то похожа на починку джинсов: множество потёртостей, разрывов и торчащих ниток нуждаются в ремонте. Учёные знают, что определённая ошибка при «сшивании» нитей ДНК приводит к тому, что повторяющиеся К-А-Г при БХ становятся всё длиннее. Но могут ли и другие виды генетической «починки» быть связаны с БХ? Группа исследователей решила оценить широкий спектр процессов репарации ДНК у мышей с БХ, чтобы выяснить, какие ещё виды генетического ремонта могут происходить. Они показали, что починка двухцепочечных разрывов ДНК усилена в мозге мышей с БХ и может способствовать развитию заболевания.

Слишком много К-А-Г заставляет нейроны болеть

Повторяющиеся генетические буквы К-А-Г вызывают БХ, когда человек наследует слишком много таких повторов подряд в гене под названием хантингтин. За последние несколько лет крупные достижения в исследованиях БХ показали, что эти проблемные нити повторяющихся К-А-Г могут становиться всё длиннее в некоторых уязвимых нейронах благодаря процессу, называемому соматической экспансией. Воздействуя на соматическую экспансию, мы, возможно, сможем сохранить больные нейроны и лечить БХ. Однако учёные продолжают спорить о том, сколько повторяющихся К-А-Г необходимо, чтобы нейронНейрон — клетка головного мозга, которая хранит и передаёт информацию. заболел и привёл к развитию БХ, и являются ли вредными все экспансии без исключения.

Ваши нити ДНК постоянно чинятся

Ваш генетический код упакован в виде двойной цепи ДНК в каждой клетке вашего тела, подобно удивительной нити, сплетённой в генетическую ткань. Но, как и любая ткань, она со временем может изнашиваться и покрываться дырами. К счастью, ваш организм умеет обнаруживать повреждения ДНК и располагает целым набором инструментов для их устранения. Иногда это повреждение представляет собой частичный разрыв лишь одной цепи ДНК — так называемый одноцепочечный разрыв, похожий на потёртое место на джинсах, где часть нитей ещё держится. В других случаях двойная цепь ДНК разрывается полностью — это называется двухцепочечным разрывом, подобным сквозному разрыву, оставляющему дыру. Двойная цепь ДНК также может быть неправильно спарена — так называемое несоответствие, похожее на нить, которая зацепилась и вытянулась. Ваш организм постоянно чинит эти различные виды повреждений ДНК, чтобы сохранить жизненно важную генетическую ткань ваших клеток в целости.

Определённый вид починки ДНК добавляет больше К-А-Г

В последние годы исследователи БХ глубже изучили неожиданную особенность того, как развивается БХ: растущие повторы К-А-Г, которые могут накапливаться и в итоге становиться токсичными, похоже, возникают как побочный продукт попыток организма починить неправильно спаренные участки ДНК. Да, вы всё правильно поняли — экспансии К-А-Г могут происходить, когда организм пытается восстановить соскользнувшие нити ДНК. Хотя такая починка обычно полезна, при восстановлении нити К-А-Г иногда по ошибке добавляется несколько лишних К-А-Г, подобно портному, пришившему слишком много нити. Всё больше данных говорит о том, что именно так в нейронах накапливается и становится токсичным такое большое количество К-А-Г — из-за ошибок при починке неправильно спаренных нитей К-А-Г.

Могут ли при БХ происходить и другие ошибки починки?

Хотя учёные обнаружили, что репарация неправильно спаренных участков ДНК может приводить к накоплению лишних К-А-Г, пока неясно, могут ли при БХ быть задействованы и другие виды починки ДНК. Понимание того, какие виды починки ДНК нарушены при БХ, важно для разработки правильных лекарств, способных воздействовать на все аспекты заболевания. Именно этому и посвящено новое исследование: доктора Арис Полизос и Синтия Макмюррей из Национальной лаборатории им. Лоуренса в Беркли решили изучить, какие ещё виды репарации ДНК могут быть связаны с БХ. Они задались вопросом, являются ли двухцепочечные разрывы ДНК — своего рода чистые разрезы в генетической ткани — также признаком этого заболевания.

Больше торчащих нитей — и больше починки — в мозге при БХ

Представьте себе все разные виды разрывов и потёртостей, которые могут появиться на ваших любимых джинсах. Починка каждого конкретного повреждения может требовать своей техники шитья или стежка. Точно так же ваш организм обладает целым набором «портновских» инструментов для всех способов, которыми может изнашиваться и повреждаться ткань вашей ДНК. Полизос и его коллеги изучили мозг мышей с БХ, чтобы оценить, насколько активно происходят эти различные виды починки ДНК.

Они обнаружили, что в мозге и нейронах мышей с БХ происходит больше починки, связанной с двухцепочечными разрывами ДНК — процессом, отличным от репарации неправильно спаренных участков. Это поднимает важный вопрос: происходит ли эта починка двухцепочечных разрывов ДНК вместе с накоплением К-А-Г, вызванным репарацией несоответствий, или же независимо от него? И могут ли эти двухцепочечные разрывы быть связаны с БХ?

Независимые способы починки?

Чтобы попытаться ответить на этот непростой вопрос, исследователи изучили двухцепочечные разрывы ДНК у мышей с БХ, у которых много повторов К-А-Г, но которые были специально выведены так, что в их клетках отсутствует часть механизмов, участвующих в репарации несоответствий. У таких мышей, лишённых репарации несоответствий, количество К-А-Г не увеличивается, поскольку именно ошибки репарации несоответствий приводят к добавлению новых К-А-Г.

Интересно, что как у мышей с БХ, у которых накапливается больше К-А-Г, так и у мышей, у которых этого не происходит, двухцепочечных разрывов ДНК было больше, чем у здоровых мышей.

Эти результаты предполагают, что двухцепочечные разрывы в ткани ДНК могут происходить независимо от репарации несоответствий и накопления К-А-Г.

Что это значит для БГ?

В этих экспериментах авторы показали, что различные виды повреждений ДНК — двухцепочечные разрывы и репарация несоответствий — могут происходить у мышей с БХ независимо друг от друга. Это означает, что предотвращение дополнительных двухцепочечных разрывов ДНК в мозге также может быть важным для лечения БХ.

Остаётся ряд важных вопросов о том, насколько эти результаты применимы к людям с БХ. Исследователи изучали мышей с гораздо большим числом повторов CAG, чем обычно наследует большинство людей с БХ. При таких очень длинных повторах у мышей могут развиваться изменения, связанные с заболеванием, даже без дальнейшей экспансии CAG. Это затрудняет установление того, способствуют ли двухцепочечные разрывы ДНК развитию БХ у людей тем же образом, ведь у людей повторы CAG обычно изначально гораздо короче и могут расширяться лишь в некоторых клетках на протяжении многих лет. Потребуются дальнейшие исследования, чтобы определить, являются ли эти разрывы ДНК прямой причиной повреждения нейронов при БХ у человека или же лишь одним из звеньев более сложной цепи событий.

Тем не менее это исследование продолжает расширять наше понимание того, что именно нарушается в нейронах людей с БХ — и как это можно исправить.

Резюме

• Нормальная починка ваших генов — это то, что приводит к накоплению лишних К-А-Г, подобно портному, латающему дыру с использованием слишком большого количества нити
• Определённый вид починки, называемый репарацией несоответствий, добавляет больше К-А-Г в мозге
• Новое исследование показывает, что в мозге мышей с БХ усилены и другие виды починки
• Двухцепочечные разрывы ДНК накапливаются в нейронах мышей с БХ, но пока неясно, как именно они способствуют развитию БХ у людей