Объявлены результаты 1-й фазы для препарата SKY-0515 компании Skyhawk

Skyhawk Therapeutics объявила результаты клинического исследования фазы 1 своего экспериментального препарата SKY-0515, снижающего уровень хантингтина. Как и во всех исследованиях фазы 1, основной целью было понять безопасность и переносимость. Объявление обнадеживает тем, что предполагает, что SKY-0515 можно безопасно давать людям с болезнью Хантингтона (БГ) в краткосрочной перспективе. Давайте разберемся, что сообщила компания.

Но сначала, что такое SKY-0515?

SKY-0515 — это низкомолекулярный препарат, предназначенный для изменения сплайсинга РНК, процесса, который клетки используют для редактирования РНК-сообщений перед созданием белков. РНК действует как мессенджер, который переносит инструкции от генов для создания белков, включая белок хантингтин, который изменен у людей с БГ.

Если сплайсинг нарушен, молекула РНК не редактируется должным образом, поэтому РНК отправляется в мусорное ведро клетки. В свою очередь, это означает, что имеется меньше доступных инструкций для создания определенных типов белков. SKY-0515 — это тип препарата, называемый модулятором сплайсинга, который делает именно то, что написано на упаковке, — он нарушает сплайсинг.

Оказывается, SKY-0515 снижает уровень хантингтина, белка, производимого из гена, который изменен у людей с БГ. Он также влияет на другие белки, включая PMS1, который был идентифицирован как модификатор БГ. Небольшие изменения букв в гене PMS1 могут повлиять на начало симптомов БГ, и этот белок связан с соматической экспансией — горячей темой в возможных механизмах, которые могут вызывать БГ.

Ученые Skyhawk рассматривают это как возможный эффект «два в одном» со своим препаратом. Снижая как хантингтин И PMS1, SKY-0515 может уменьшить некоторые вредные последствия производства расширенного белка хантингтина, И улучшить соматическую экспансию.

Другие методы лечения, снижающие уровень хантингтина, в ландшафте БГ

SKY-0515 компании Skyhawk выходит на растущее поле стратегий, направленных на снижение уровня хантингтина, токсичного белка, производимого расширенным геном HTT, который вызывает БГ.

В отличие от более ранних подходов, таких как антисмысловые олигонуклеотиды (АСО), вводимые спинномозговой пункцией, или вирусные генные терапии, доставляемые хирургическим путем в мозг, SKY-0515 является низкомолекулярным соединением, которое можно принимать внутрь и которое может распространяться по всему телу. Это очень похоже на вотоплам, еще один модулятор сплайсинга, разрабатываемый для БГ компаниями Novartis и PTC Therapeutics.

SKY-0515 — это препарат, полностью снижающий уровень хантингтина. Это означает, что он снижает как обычную форму хантингтина, так и расширенную форму этого белка, произведенную из-за мутации БГ.

Что было протестировано в исследовании фазы 1?

Исследование фазы 1 SKY-0515 было структурировано на три части, известные как части A, B и C. Части A и B проводились на здоровых добровольцах, которые не являются носителями гена БГ. Часть C была частью исследования, тестирующей препарат на людях с БГ.

Skyhawk ранее поделилась некоторыми результатами из всех частей этого исследования, сообщив, что препарат оказался безопасным и вел себя, как и ожидалось, включая признаки снижения уровня хантингтина у изученных участников.

В части C исследования были протестированы две разные дозы SKY-0515, более низкая доза 3 мг и более высокая доза 9 мг, наряду с плацебо, иногда называемым сахарной таблеткой. Участники исследования не знают, принимают ли они плацебо или препарат. Участники находились под пристальным наблюдением, при этом исследователи собирали широкий спектр измерений из образцов, таких как кровь, чтобы понять, как препарат перемещается по телу и оказывает ли он предполагаемое биологическое воздействие.

Хотя безопасность остается основным направлением всех исследований фазы 1, эти дополнительные данные могут помочь в разработке будущих исследований и предоставить ранние подсказки о том, ведет ли себя препарат так, как надеялись ученые.

Что сообщила Skyhawk в этом последнем обновлении?

Согласно заявлению Skyhawk, SKY-0515 оказался в целом хорошо переносимым в исследовании фазы 1, без каких-либо серьезных проблем с безопасностью. Это важный и необходимый первый шаг для любого препарата, надеющегося продвинуться в разработке. Ранее другой модулятор сплайсинга под названием бранаплам, разработанный компанией Novartis, вызывал значительные побочные эффекты у людей с БГ, что привело к досрочной остановке исследования, поэтому мы очень благодарны за эту хорошую новость!

Эти данные еще больше подтверждают идею о том, что снижение уровня белка хантингтина, по-видимому, является достаточно безопасным для людей в течение периода времени исследования, что согласуется с другими результатами клинических испытаний для различных методов лечения, снижающих уровень хантингтина. Опять же, хорошие новости для всего сообщества!

При самой высокой протестированной дозе SKY-0515 Skyhawk сообщает, что уровни расширенного белка хантингтина были снижены примерно на 60%. Препарат также снизил уровни молекулы мессенджерной РНК, кодирующей PMS1, примерно на 25%. Хотя оба эти измерения были основаны на образцах, взятых из крови, сообщалось, что SKY-0515 способен достигать мозга, что необходимо для лечения БГ.

Важно отметить, что SKY-0515 дозирует все тело. Хотя большая часть исследований БГ в основном сосредоточена на мозге, мы знаем, что есть эффекты и в других частях тела. Это может иметь решающее значение для лечения БГ, потому что каждая клетка в теле экспрессирует токсичный хантингтин при БГ.

В небольшой группе участников, за которыми наблюдали до 9 месяцев, Skyhawk сообщает, что люди, принимавшие SKY-0515, показали средние улучшения по комбинированной унифицированной шкале оценки болезни Хантингтона (cUHDRS), показателю, который объединяет двигательную, мыслительную и повседневную функцию. Когда эти результаты были сравнены с данными крупных обсервационных исследований, люди, получавшие SKY-0515, показали результаты лучше, чем обычно ожидалось бы за тот же период, если бы они не принимали препарат.

Проницательные читатели HDBuzz заметят, что это аналогичный тип сравнения, который был сделан для данных клинического исследования AMT-130, который вызвал споры среди некоторых исследователей БГ. Тем не менее, направление очевидного изменения в cUHDRS обнадеживает, но необходимы более крупные и длительные исследования, чтобы выяснить, отражают ли эти изменения значимый измеримый эффект. В дальнейшем, вероятно, будут проводиться сравнения между группами, получавшими препарат, и группами, получавшими плацебо, в одном и том же исследовании.

Важные предостережения, которые следует иметь в виду

Важно отметить, что информация в выпуске довольно ограничена. Все, что было предоставлено до сих пор, — это пресс-релиз с частичными данными, и результаты еще не появились на рецензируемом научном форуме. Это означает, что более широкое исследовательское сообщество не может самостоятельно оценить результаты.

Есть несколько причин для осторожной интерпретации этих результатов:

• Небольшие числа: Этот отчет содержит мало подробностей, и анализ cUHDRS включает данные всего 17 участников, которые получали препарат в течение 9 месяцев. Это затрудняет выявление возможных необычных или долгосрочных побочных эффектов.
• Сосредоточьтесь на безопасности, а не на пользе: Эти результаты не говорят нам о том, влияет ли SKY-0515 на биологию или симптомы БГ каким-либо образом, а только о том, что он кажется безопасным.
• Наука по пресс-релизу: Без доступа к основным данным выводы, которые мы делаем, основываются исключительно на резюме компании.

Ни один из этих пунктов не является обязательно необычным, они просто являются частью того, как работает ранняя разработка лекарств. Но они являются важным контекстом для интерпретации объявления.

Что будет дальше?

Skyhawk уже проводит исследование фазы 2/3 под названием FALCON-HD. Хотя это исследование началось с 12 центров в Австралии и Новой Зеландии, Skyhawk планирует продолжать открывать исследовательские центры в других странах. Более 90 участников уже получили хотя бы одну дозу SKY-0515.

FALCON-HD набирает людей с БГ 2-й и ранней 3-й стадии и стремится включить в общей сложности около 520 участников. Люди, принимающие участие, случайным образом распределяются для получения либо SKY-0515, либо плацебо, и ни участники, ни исследователи не знают, кто какое лечение получает. SKY-0515 принимается в виде таблетки один раз в день, на одном из трех различных уровней дозы, в течение как минимум 12 месяцев.

Помимо мониторинга безопасности, исследование предназначено для того, чтобы увидеть, как SKY-0515 ведет себя в организме и оказывает ли он измеримое воздействие на признаки и симптомы БГ. Исследователи также изучают биологические маркеры, чтобы выяснить, влияет ли препарат на уровни белков хантингтина и PMS1.

Суть

Отрадно видеть новые терапевтические идеи для БГ, достигающие тестирования на людях, и данные о безопасности фазы 1 являются необходимой основой для всего будущего прогресса.

SKY-0515 добавляет разнообразия и конкуренции в клинический ландшафт снижения уровня хантингтина, который включает препараты от более чем 8 различных компаний, огромное количество для редкого заболевания! Он дополняет другие усилия, направленные на хантингтин различными способами, все для достижения наших целей по поиску подходов, которые могут безопасно и эффективно принести пользу людям, живущим с БГ.

Это не только предоставляет больше возможностей в будущем, поскольку не все люди одинаково реагируют на лекарства, но и больше лекарств, снижающих уровень, на рынке (надеюсь) приведет к конкурентоспособным ценам на лекарства.

HDBuzz продолжит внимательно следить за развитием событий и сообщать, когда появятся более подробные данные.

Резюме

• Обнадеживающие ранние данные о безопасности: Skyhawk Therapeutics сообщает, что ее пероральный препарат SKY-0515, модулирующий сплайсинг, в целом хорошо переносился в исследовании фазы 1, в том числе у людей с БГ.
• Наблюдалось снижение уровня хантингтина: При самой высокой протестированной дозе SKY-0515 снизил уровень расширенного белка хантингтина примерно на 60% в крови, а также снизил уровень мессенджерной РНК PMS1, гена, связанного с соматической экспансией и началом БГ.
• Отличается от прошлых подходов: В отличие от ASO или генной терапии, SKY-0515 — это таблетка, принимаемая один раз в день, которая достигает мозга и дозирует все тело, добавляя разнообразия в ландшафт снижения уровня хантингтина.
• Осторожный оптимизм: Ограниченное количество участников и данные только из пресс-релиза означают, что еще слишком рано делать выводы о пользе, но результаты поддерживают продвижение вперед в более крупных и длительных исследованиях.

Подробнее

Оригинальный пресс-релиз и письмо сообществу можно найти ниже и на веб-сайте Skyhawk.