Может ли перенастройка «тормозов» мозга улучшить движения при болезни Хантингтона?

На протяжении десятилетий исследования болезни Хантингтона (БХ) были сосредоточены на том, что происходит не так внутри уязвимых клеток мозга. Но нейроны не работают в одиночку — они постоянно общаются друг с другом в составе сложных сетей, называемых нейронными цепями. Понимание того, как эти цепи дают сбой, может открыть совершенно новые способы лечения заболевания.

Именно такой подход используется в новом исследовании, опубликованном в журнале Nature. Вместо того чтобы напрямую изучать удлинённый хантингтин или гибнущие нейроны, исследователи задали другой вопрос: что, если двигательные нарушения при БХ возникают из-за того, что коммуникационные сети мозга становятся разбалансированными?

Хотя эти результаты пока ограничены мышами, моделирующими БХ, они позволяют предположить, что коррекция аномальной активности мозговых цепей может стать возможной терапевтической стратегией при БХ.

Мозг поддерживает баланс активности

Каждая мысль, воспоминание и движение зависят от обширных сетей нейронов, обменивающихся друг с другом крошечными электрическими сигналами. Миллиарды нейронов, составляющих мозг, организованы в цепи — группы связанных клеток, передающих информацию друг другу, чтобы управлять всем, что мы делаем.

Для правильной работы этих цепей необходим тщательный баланс между нейронами, усиливающими активность (возбуждающие нейроны), и теми, что её сдерживают (тормозные нейроны). Их можно представить как акселераторы и тормоза мозга. Если баланс слишком сильно смещается в ту или иную сторону, сигналы, проходящие через цепь, искажаются, и это может сказаться на поведении.

Одна из областей мозга, отвечающих за планирование и контроль движений, — моторная кора. Возбуждающие нейроны коры посылают команды движения в другую область мозга, называемую стриатумом, который особенно уязвим при БХ. Вокруг этих возбуждающих нейронов расположены тормозные нейроны, которые действуют как местные регуляторы, тонко настраивая силу и время двигательных сигналов.

Группа исследователей из США и Германии решила выяснить, могут ли изменения в активности тормозных нейронов объяснить, почему движения становятся нарушенными при БХ.

Наблюдение за работой мозговых цепей

Чтобы ответить на эти вопросы, исследователям нужно было наблюдать за общением нейронов в режиме реального времени, пока животные двигались!

Они использовали двухфотонную кальциевую визуализацию — лабораторную методику, позволяющую учёным одновременно отслеживать активность сотен отдельных нейронов, регистрируя кратковременные изменения уровня кальция, происходящие при общении нейронов. Чтобы это стало возможным, исследователи имплантировали крошечное прозрачное окно над моторной корой каждой мыши. Это позволило им наблюдать, как ведут себя различные клетки мозга, пока мыши выполняли задание на ходьбу по моторизованной лестнице.

Команда сосредоточилась на четырёх ключевых популяциях нейронов в моторной коре. Три из них были разными типами тормозных нейронов, регулирующих активность соседних клеток. Четвёртую популяцию составляли кортикостриарные нейроны — возбуждающие нейроны, посылающие связанные с движением сигналы из коры в стриатум. Вместе эти четыре типа клеток образуют цепь, которая помогает координировать плавные, точные движения.

Цепь вышла из равновесия

Исследователи обнаружили поразительную закономерность.

По мере развития у мышей с БХ двигательных нарушений одна группа тормозных нейронов, называемая VIP, становилась значительно менее активной во время движения. В то же время два других типа тормозных нейронов, SST- и PV-интернейроны, становились необычно активными. Между тем возбуждающие нейроны, посылающие команды движения в стриатум, становились менее активными.

На первый взгляд это может показаться запутанным. Почему один тип тормозных нейронов становится менее активным, в то время как два других — более активными? Ответ кроется в уникальной роли VIP-нейронов.

В отличие от большинства тормозных нейронов, VIP-нейроны в основном не подавляют возбуждающие нейроны. Вместо этого они подавляют другие тормозные нейроны. По сути, они временно отпускают тормоза, позволяя сигналам, связанным с движением, проходить через цепь в нужный момент.

Эта работа открывает новый взгляд на БХ — не просто как на гибель нейронов, а как на нарушение работы мозговых цепей.

Если активность VIP-нейронов снижается, эти тормоза никогда полностью не отпускаются. Это ослабляет связанные с движением сигналы, посылаемые из моторной коры в стриатум, что затрудняет инициирование, координацию и контроль целенаправленных движений — что согласуется с двигательными нарушениями при БХ.

Исследователи наблюдали ту же общую закономерность, когда мышам позволяли свободно двигаться, ухаживать за собой или отдыхать. Это говорит о том, что дисбаланс не был уникален для задания с лестницей. Такую закономерность они наблюдали у двух разных типов мышей с БХ.

Можно ли восстановить цепь?

Определив VIP-интернейроны как потенциальное слабое звено в цепи, исследователи задались вопросом: может ли восстановление активности этих нейронов сбалансировать цепь и улучшить движения у мышей с очень тяжёлыми нарушениями?

Чтобы ответить на этот вопрос, они обратились к оптогенетике — методике, позволяющей учёным активировать определённые нейроны с помощью света.

Исследователи генетически модифицировали VIP-интернейроны так, чтобы они вырабатывали светочувствительный белок под названием ChrimsonR. С помощью коротких импульсов красного света, подаваемых через то же самое черепное окно, которое использовалось для визуализации, они могли активировать именно VIP-нейроны, одновременно отслеживая активность окружающей цепи.

Результаты оказались поразительными. Активация VIP-интернейронов восстановила их электрическую активность до уровня, наблюдаемого у здоровых мышей. Не менее важно и то, что это также вернуло баланс всей остальной цепи. Сверхактивные SST- и PV-интернейроны стали менее активными, в то время как недостаточно активные кортикостриарные нейроны восстановили большую часть своей нормальной, связанной с движением активности.

Иными словами, восстановления активности всего одного типа нейронов оказалось достаточно, чтобы нормализовать взаимодействие во всей более широкой моторной цепи.

Лучше цепи — лучше движения

Имели ли эти изменения в активности мозга реальное значение для поведения? Ответ — да.

После стимуляции VIP-интернейронов мыши с БХ стали ходить лучше. Их движения стали более точными, и многие двигательные нарушения, наблюдавшиеся до стимуляции, значительно уменьшились.

Пожалуй, самым удивительным открытием стало то, что эти улучшения сохранялись в течение нескольких дней после прекращения световой стимуляции. Вместо того чтобы вызывать лишь временный всплеск активности, активация VIP-интернейронов, по-видимому, оставляла цепь в более здоровом состоянии, что говорит о том, что даже кратковременные вмешательства могут способствовать более долгосрочным изменениям в работе мозга.

Оговорки и выводы

Мыши — не люди. Однако наблюдать активность определённых типов клеток мозга в режиме реального времени у людей невозможно, что делает мышиные модели особенно полезными для понимания того, как БХ нарушает работу мозговых цепей.

Важно отметить, что способ активации VIP-нейронов — сочетание генной инженерии со световой стимуляцией — является экспериментальным инструментом, а не методом лечения, который в настоящее время можно было бы применять к людям.

Тем не менее эта работа предлагает иной взгляд на БХ. В то время как значительная часть исследований сосредоточена на том, что происходит не так с ДНК, РНКРНК химическое вещество, похожее на ДНК, из которого состоят молекулы-«сообщения», используемые клетками в качестве рабочих копий генов при производстве белков. и белками внутри клеток, это исследование показывает более широкую картину: как изменения в способе общения клеток мозга друг с другом могут влиять на поведение — и что восстановление баланса в этих сетях может иметь значение.

Резюме

• Определённая группа тормозных клеток мозга (VIP-интернейроны) становится необычно малоактивной у мышей, моделирующих БХ, нарушая баланс активности в моторных цепях.
• Этот дисбаланс приводит к сверхактивности других тормозных нейронов, что мешает нейронам, способствующим движению, посылать сильные сигналы в стриатум.
• С помощью оптогенетики — методики, активирующей выбранные нейроны с помощью света, — исследователи восстановили активность VIP-нейронов, сбалансировали цепь и нормализовали взаимодействие между клетками мозга.
• У мышей с БХ наблюдалось улучшение движений в течение нескольких дней после лечения, что говорит о том, что восстановление здоровой активности мозговых цепей может стать новой терапевтической стратегией, хотя для применения этого подхода к людям потребуется ещё много работы.