Нарушители в мозге: что модель на свиньях раскрывает об иммунных клетках при БГ

Когда большинство людей представляют себе ученых, проводящих эксперименты в лабораториях, они воображают мышей в лабиринтах или клетки, растущие в чашках Петри. Но для таких сложных состояний, как болезнь Гентингтона (БГ), эти простые модели не всегда отражают то, что происходит внутри человеческого мозга. Чтобы восполнить этот пробел, исследователи из Университета Цзинань под руководством доктора Сена Яна обратились к менее традиционному модельному организму, мозг которого больше напоминает наш собственный — свиньям! Используя генетически модифицированную модель БГ на свиньях, команда отслеживала, как различные типы клеток мозга изменяются в течение болезни. Они обнаружили много сходств между мозгом свиней и людей с БГ, которые не наблюдаются у мышей. Кроме того, их анализ выявил «нарушителя» из иммунной системы, который может атаковать клетки мозга — цитотоксические Т-клетки.

От свиней к пациентам

Это может показаться необычным, но ученые используют свиней для достижения значительных успехов в биомедицинских исследованиях. Поскольку органы свиней анатомически схожи по размеру и структуре с нашими собственными, они могут быть особенно полезны для изучения заболеваний человека. В этом исследовании доктор Ян и его команда сосредоточились на конкретном вопросе: как изменяются популяции клеток мозга в модели БГ на свиньях, и как эти изменения соотносятся с тем, что наблюдается у людей с БГ?

Мозг — это сложный орган, содержащий множество различных типов клеток. Нейроны часто привлекают наибольшее внимание в исследованиях БГ, поскольку они передают электрические сигналы и являются основными клетками, теряемыми при БГ. Но многие другие типы клеток также изменяются в количестве по мере прогрессирования заболевания. Например, вспомогательные клетки нейронов, называемые астроцитами, и иммунные клетки мозга, называемые микроглией, часто становятся более многочисленными и переходят в необычное «активированное» состояние. Эти изменения являются частью процесса, называемого нейровоспалением, когда микроглия и астроциты начинают реагировать на поврежденные нейроны во время болезни.

Доктор Ян и его команда сначала исследовали, как эти клеточные популяции изменяются в мозге свиньи с БГ. Они обнаружили поразительное сходство с человеческим мозгом, некоторые из которых не наблюдались в мышиных моделях БГ. Это интересно, потому что предполагает, что свиньи могут лучше отражать ключевые изменения, связанные с болезнью, которые происходят при БГ. Как и ожидалось, они наблюдали потерю нейронов в полосатом теле, основной области мозга, пораженной при БГ, наряду с увеличением количества вспомогательных клеток, таких как астроциты. Но одним из действительно выдающихся открытий было присутствие цитотоксических Т-клеток — клеток иммунной системы, которые обычно не имеют доступа к мозгу.

Друг или враг?

Цитотоксические Т-клетки — это «тяжелая артиллерия» вашей иммунной системы, отвечающая за уничтожение аномальных клеток, таких как раковые клетки или клетки, инфицированные вирусом. Несмотря на их устрашающее название, эти клетки абсолютно критичны для вашего благополучия. Фактически, без цитотоксических Т-клеток даже обычная простуда была бы смертельной. В этом смысле цитотоксические Т-клетки подобны дружелюбным убийцам, уничтожающим предательские клетки вашего тела. Однако, учитывая их летальность, они должны быть строго ограничены и редко допускаются в мозг. Нейроны, самое ценное достояние мозга, не могут делиться или восстанавливаться, поэтому любой случайный «огонь» со стороны Т-клеток может вызвать необратимое повреждение.

Учитывая, что цитотоксические Т-клетки обычно блокируются от проникновения в мозг, команда доктора Яна была удивлена, обнаружив их в мозге свиньи с БГ. При ближайшем рассмотрении эти дружелюбные убийцы выглядели не так уж дружелюбно. Их часто находили рядом с нейронами, и они активно производили белки, используемые для уничтожения других клеток. Исследователи провели дополнительное биохимическое расследование, чтобы обнаружить, что Т-клетки действовали не как одинокие волки, а как скоординированная команда убийц. Другими словами, они были вооружены и опасны, смешиваясь с «гражданскими» нейронами — рецепт катастрофы!

Цитотоксические Т-клетки обычно не могут проникать в мозг, так как же они туда попадали? В нормальных условиях мозг защищен от периферических иммунных клеток, таких как цитотоксические Т-клетки, структурой, называемой гематоэнцефалическим барьером. Гематоэнцефалический барьер подобен гигантской стене вокруг всех кровеносных сосудов мозга, которая блокирует проникновение иммунных клеток в мозг — если только они не приглашены. И это поставило ключевой вопрос — кто приглашал эти Т-клетки в мозг? Команда сосредоточилась на микроглии, резидентной иммунной клетке мозга. Известно, что они производят сигналы, которые дают Т-клеткам своего рода молекулярную «лицензию» на проникновение в мозг. Однако эти «лицензии» обычно выдаются только в экстренных случаях для борьбы с мозговыми инфекциями.

Кто оставил дверь открытой?

Исследователи проанализировали сигналы, выделяемые микроглией, которые могли бы служить «лицензией» для проникновения Т-клеток. Они идентифицировали плавающий сигнал, называемый CCL8, который хорошо известен тем, что привлекает Т-клетки в мозг. Чтобы развить это открытие, они обратились к мышиным моделям БГ, которые не демонстрируют проникновения Т-клеток в мозг. Ученые обнаружили, что когда клетки мозга мышей с БГ были генетически модифицированы для производства CCL8, Т-клетки внезапно начали появляться в их мозге.

Более того, появление этих Т-клеток, по-видимому, усугубляло потерю нейронов в мозге мышей. Эти эксперименты предоставили дополнительные доказательства того, что CCL8 открывал дверь для цитотоксических Т-клеток и что этот процесс мог ускорять БГ в животных моделях.

Чтобы проверить, можно ли воздействовать на этот путь терапевтически, они использовали антитела для связывания и нейтрализации CCL8 в мышиной модели. Это лечение обратило вспять проникновение Т-клеток в мозг мышей, эффективно захлопнув дверь для цитотоксических Т-клеток. Хотя это не было основной целью текущего исследования, оно указывает на потенциальные терапевтические пути для будущих исследований.

Новая «свиная» картина болезни?

Это исследование поднимает несколько важных вопросов, оставшихся без ответа. Один из вопросов заключается в том, почему микроглия вообще высвобождает CCL8, привлекая потенциально опасные цитотоксические Т-клетки в мозг. Ученые не исследовали это напрямую, но одна из возможностей заключается в том, что сверхдлинный белок гентингтина, продуцируемый в клетках мозга людей с БГ, ошибочно идентифицируется иммунной системой как чужеродный, вызывая воспалительную реакцию. Другая возможность заключается в том, что, поскольку Т-клетки продуцируют расширенный белок гентингтина так же, как и клетки мозга, мутация БГ может нарушать их поведение. Однако на этой ранней стадии точный триггер неясен.

Второй вопрос заключается в том, можно ли использовать этот путь для терапии. Хотя эксперименты команды на мышах показали, что блокирование CCL8 уменьшает проникновение Т-клеток в мозг и это уменьшает повреждение нейронов, эти данные все еще предварительны. Кроме того, неизвестно, будет ли аналогичный подход работать у людей. Однако, с оптимизмом, стоит отметить, что многие ингибиторы CCL8 в настоящее время существуют и используются для лечения ВИЧ и некоторых видов рака. Как и в случае со многими ранними открытиями, требуется дополнительная работа, чтобы подтвердить, уменьшает ли блокирование CCL8 проникновение Т-клеток в мозг, или даже являются ли Т-клетки разрушительными в мозге человека с БГ.

Наконец, это исследование напоминает нам, что то, как мы моделируем болезнь, определяет, что мы можем увидеть и что мы можем упустить. Обратившись к свиньям, исследователи открыли новый уровень биологии, который мог бы помочь определить роль иммунной системы при БГ. Модели, которые лучше отражают человеческий мозг, являются важным шагом на пути превращения многообещающих целей в методы лечения.

Резюме

• Ученые использовали модель болезни Гентингтона на свиньях, чтобы составить карту того, как популяции клеток мозга изменяются в течение болезни.
• Свиньи показали паттерны, которые более точно напоминают человеческий мозг, чем традиционные мышиные модели.
• Как и ожидалось, наблюдалась потеря нейронов и увеличение количества вспомогательных клеток, таких как астроциты и микроглия.
• Исследователи также обнаружили нечто неожиданное: «нарушители» — цитотоксические Т-клетки внутри мозга, которые продуцировали белки, способные повреждать нейроны.
• Иммунные клетки мозга (микроглия) высвобождали сигнал, называемый CCL8, эффективно привлекая Т-клетки в мозг.
• Когда ученые генетически модифицировали клетки мозга мышей для производства CCL8, Т-клетки проникали в мозг и усугубляли потерю нейронов, что предполагает, что этот путь может ускорять развитие болезни.
• Блокирование CCL8 уменьшило проникновение Т-клеток, что указывает на возможную терапевтическую стратегию, хотя требуется дополнительная работа, чтобы понять, применимо ли это к людям.