Генетическая «серая зона» болезни Хантингтона: что все это значит?
Промежуточные аллели и пониженная пенетрантность – объяснение генетической «серой зоны» болезни Хантингтона
Внимание: Автоматический перевод — возможность ошибок
Чтобы как можно быстрее распространить новости об исследованиях и испытаниях HD среди как можно большего числа людей, эта статья была автоматически переведена искусственным интеллектом и еще не была проверена редактором-человеком. Хотя мы стараемся предоставлять точную и доступную информацию, переводы ИИ могут содержать грамматические ошибки, неправильные толкования или неясные формулировки.Для получения наиболее достоверной информации, пожалуйста, обратитесь к оригинальной английской версии или вернитесь позже, чтобы получить полностью отредактированный человеком перевод. Если Вы заметили существенные проблемы или если Вы являетесь носителем этого языка и хотели бы помочь в улучшении точности перевода, пожалуйста, обращайтесь по адресу editors@hdbuzz.net.
По многочисленным просьбам, специальная статья на часто вызывающую путаницу тему «промежуточных аллелей» и «пониженной пенетрантности» – генетической «серой зоны», которая часто возникает в дискуссиях о генетическом тестировании на болезнь Хантингтона.
Прохождение генетического теста на болезнь Хантингтона – чрезвычайно тревожное время. Единственное, что вы хотите услышать, когда идете за результатом, это разовьется у вас БГ или нет. Большинство людей получают четкий ответ на этот вопрос, но для небольшого меньшинства ответ не так прост, потому что они получают результат в «серой» зоне, известной как «аллель с пониженной пенетрантностью» или «промежуточный аллель». Значение этих результатов может сбивать с толку, но мы надеемся, что эта статья поможет все прояснить.
Генетические основы
Гены состоят из генетического материала, называемого ДНК. ДНК – это код для всей жизни, состоящий из комбинации 4 «букв» – A, C, G и T. С научной точки зрения эти генетические буквы называются «нуклеотидными основаниями».
Ген БГ предоставляет код для белка хантингтина, и каждый наследует две копии гена – по одной от каждого родителя. Генетическая мутация, вызывающая БГ, представляет собой длинную последовательность повторяющихся нуклеотидов C-A-G в гене БГ.
Ученые любят жаргон и иногда используют термин «аллель» вместо гена; но в основном эти термины означают одно и то же.
Количество повторов CAG в гене БГ определяет, разовьется ли у человека БГ в течение жизни. У каждого есть две копии гена БГ – одна от отца и одна от матери. Тестирование на БГ включает измерение длины повтора CAG в обоих генах БГ человека с использованием ДНК, полученной из образца крови.
Количество повторов CAG в гене БГ может варьироваться от менее 10 до более 120. Среднее количество повторов CAG составляет около 17. БГ – «доминантное» заболевание, что означает, что человеку нужна только одна из двух его генов БГ с большим, чем обычно, количеством повторов CAG, чтобы у него развилось заболевание.
Два факта довольно просты:
Если обе копии гена БГ человека содержат 26 или меньше повторов, у них не разовьется БГ, и ни у кого из их детей.
и
Если одна копия гена БГ человека имеет 40 или более повторов, у них разовьется БГ в течение жизни, и каждый из их детей будет иметь 50% риск унаследовать расширенный ген БГ.
Ген БГ с 40 или более повторами называется геном полной пенетрантности. Это означает, что у человека обязательно разовьется БГ в течение жизни, если он не умрет преждевременно от другой причины.
«Серая зона»
Клиническое значение результатов становится более сложным, когда ген БГ имеет длину повтора от 27 до 39 CAG – часто описывается как «серая зона».
Люди с геном БГ, содержащим от 36 до 39 повторов, находятся в диапазоне «пониженной пенетрантности». У некоторых людей в этом диапазоне разовьются симптомы заболевания, а у других – нет.
К сожалению, невозможно предсказать, у каких людей с геном пониженной пенетрантности разовьется заболевание, а у каких – нет. Если симптомы все же возникают, они, как правило, начинаются позже в жизни и обычно менее выражены.
Дети человека с геном БГ в диапазоне «пониженной пенетрантности» каждый подвергаются 50% риску унаследовать ген либо с «пониженной», либо с «полной» пенетрантностью.
«Промежуточные аллели», с другой стороны, имеют длину повтора от 27 до 35 CAG. У людей с промежуточным аллелем не разовьется БГ, но может быть риск развития БГ у их детей.
Что насчет будущих поколений?
Количество повторов CAG в гене БГ может быть нестабильным, когда ген передается следующему поколению. Это означает, что количество повторов CAG может увеличиваться или уменьшаться, когда ген передается от родителя к ребенку.
Мы точно не знаем, почему ген БГ нестабилен, но мы думаем, что это связано с тем, насколько точно ДНК копируется клетками. Если бы вас попросили напечатать «CAG» 50 раз, вы могли бы обнаружить, что случайно напечатали пару лишних «CAG» или пару слишком мало. Механизм в клетках, который копирует ДНК, также совершает ошибки при копировании длинных участков повторяющейся ДНК.
Изменения в длине повтора называются «экспансиями», когда больше повторов CAG передается следующему поколению, и «сокращениями», когда меньше повторов CAG передается следующему поколению.
Нестабильный ген БГ вызывает проблемы, когда дело доходит до прогнозирования того, что произойдет со следующим поколением. Хотя люди с промежуточными аллелями (от 27 до 35 повторов) никогда не будут испытывать симптомы БГ, повтор, унаследованный их детьми, может быть длиннее, чем их собственный. Их дети подвергаются риску унаследовать ген с пониженной или полной пенетрантностью.
Точно так же человек с геном пониженной пенетрантности (от 36 до 39 повторов) может передать ген полной пенетрантности ребенку, если ген расширится.
Несколько факторов могут повлиять на возникновение экспансии. Первый – это начальная длина повтора CAG. Нормальная длина повтора 26 или меньше стабильна и не меняется при передаче. Но гены полной пенетрантности – те, у которых длина повтора 40 или больше – с большей вероятностью расширятся в следующем поколении.
Промежуточные аллели и аллели с пониженной пенетрантностью, как правило, более стабильны, чем гены полной пенетрантности, но все же могут расширяться, приводя к большей длине повтора в следующем поколении.
Другими факторами, влияющими на экспансию повтора CAG, являются пол и возраст родителя. Отцы гораздо чаще, чем матери, передают ген БГ с увеличенным числом повторов CAG. Однако пол детей не имеет значения.
Пожилые отцы чаще, чем молодые, передают расширенную копию. Это может быть связано с тем, что новые сперматозоиды образуются на протяжении всей жизни мужчины, что позволяет совершать больше ошибок при копировании ДНК по мере взросления мужчины.
В настоящее время невозможно оценить точный риск экспансии повтора CAG для людей с промежуточными аллелями или аллелями с пониженной пенетрантностью. Однако считается, что риск того, что люди с промежуточными аллелями или аллелями с пониженной пенетрантностью передадут расширенный аллель своим детям, невелик.
Важность семейного анамнеза.
БГ может развиться даже при отсутствии известных членов семьи с этим заболеванием. Около 10% людей с БГ не имеют семейного анамнеза.
Иногда это происходит потому, что родителю или бабушке/дедушке ошибочно диагностировали другое заболевание, такое как болезнь Паркинсона, хотя на самом деле у них была БГ. Теперь, когда у нас есть надежный генетический тест, это происходит не так часто, как раньше.
В других семьях БГ появляется впервые, потому что родитель, у которого развилась бы БГ, умер от другой причины, прежде чем у него начали проявляться симптомы, но уже передал ген своим детям.
Другой способ возникновения БГ в семье без предыдущего анамнеза – это когда происходит новая генетическая мутация для БГ. Новые мутации происходят из промежуточных аллелей. Они происходят, когда родитель с промежуточным аллелем (27-35 повторов) передает расширенный аллель в диапазоне БГ. Позже в жизни у сына или дочери разовьется БГ, но родитель с промежуточным аллелем останется без симптомов. Промежуточные аллели часто выявляются у родителей, чьи дети имеют новую мутацию БГ.
Промежуточные аллели обнаруживаются не только в семьях, где была выявлена новая мутация – они также могут возникать в семьях, где известно о БГ. Это происходит, когда кто-то с промежуточным аллелем, не из семьи БГ, имеет детей с кем-то, у кого есть полностью пенетрантный аллель.
Если один из детей этой пары решит пройти генетическое тестирование на БГ позже, он может узнать, что не унаследовал ген БГ от своего родителя, больного БГ, но унаследовал промежуточный аллель от другого родителя. Семьи часто удивляются, узнав, что на стороне, не связанной с БГ, есть промежуточный аллель, но на самом деле это самый распространенный способ выявления промежуточных аллелей для БГ.
В настоящее время невозможно оценить точный риск того, что кто-то с промежуточным аллелем или аллелем с пониженной пенетрантностью передаст расширенный аллель своим детям. Риск невелик, но в этой области проводятся дальнейшие исследования.
Резюме
У небольшого числа людей, проходящих тест на БГ, будет результат, который попадает в «серую зону» промежуточных аллелей и пониженной пенетрантности.
У человека с промежуточным аллелем (27-35 повторов CAG) не разовьется БГ. Их дети имеют низкий риск унаследовать ген с увеличенным числом повторов CAG, либо в диапазоне пониженной, либо в диапазоне полной пенетрантности.
У человека с аллелем с пониженной пенетрантностью (36-39) может развиться БГ в течение жизни, а может и не развиться. Их дети подвергаются 50% риску унаследовать ген БГ либо с пониженной, либо с полной пенетрантностью.
Промежуточные аллели и аллели с пониженной пенетрантностью означают, что результаты прогностического теста не всегда бывают черными или белыми. Исследователи работают над тем, чтобы лучше понять эти гены «серой зоны», чтобы мы могли лучше подготовить людей к тестированию и объяснить результаты пациентам и их семьям.
Благодарности
HDBuzz благодарит Алисию Семаку за ее экспертные советы о риске промежуточных аллелей. Алисия – генетический консультант в Центре молекулярной медицины и терапии Университета Британской Колумбии, изучающая генетический риск при БГ.
