Отчет CHDI: День 1
День 1 конференции CHDI по терапевтическим средствам для лечения HD: изучение аномальных связей мозга и подавление гена HD
Внимание: Автоматический перевод — возможность ошибок
Чтобы как можно быстрее распространить новости об исследованиях и испытаниях HD среди как можно большего числа людей, эта статья была автоматически переведена искусственным интеллектом и еще не была проверена редактором-человеком. Хотя мы стараемся предоставлять точную и доступную информацию, переводы ИИ могут содержать грамматические ошибки, неправильные толкования или неясные формулировки.Для получения наиболее достоверной информации, пожалуйста, обратитесь к оригинальной английской версии или вернитесь позже, чтобы получить полностью отредактированный человеком перевод. Если Вы заметили существенные проблемы или если Вы являетесь носителем этого языка и хотели бы помочь в улучшении точности перевода, пожалуйста, обращайтесь по адресу editors@hdbuzz.net.
В первом из наших ежедневных отчетов с ежегодной встречи CHDI по терапии HD в Палм-Спрингс мы сообщаем о стратегиях отключения вредного гена и повышения эффективности общения клеток мозга.
В основе встречи CHDI по терапии лежат три дня научных презентаций ведущих мировых ученых, работающих над поиском эффективных методов лечения. Эти презентации охватывали широкий спектр различных подходов к пониманию и лечению HD. Темы первого дня, вторника, 8 февраля, были «Снижение уровня хантингтина как терапевтический подход» и «Ранняя нейрональная дисфункция».
Прогресс в подавлении хантингтина
Источник изображения: Gene Veritas
Аномальный расширенный ген HD является основной причиной всех проблем заболевания. Ген сообщает всем клеткам организма о необходимости производить аномальную форму белка под названием хантингтин. Белки — это машины, которые позволяют клеткам функционировать, но аномальный белок хантингтин, называемый «мутантным хантингтином», повреждает клетки, вызывает их дисфункцию и, в конечном итоге, гибель. Если бы мы могли избавиться от вредного белка, у нас был бы хороший шанс замедлить развитие болезни или даже предотвратить повреждение.
Мы не можем исправить генную проблему непосредственно в мозге людей, но ученые могут разрабатывать специальные целевые химические вещества, которые проникают в клетки и говорят им игнорировать сообщение, которое в противном случае заставило бы их производить белок HD. Аномальный ген все еще присутствует, но целевые молекулы «подавляют» его сообщение, так что клетки производят меньше вредного белка. Этот метод «подавления генов» является одним из самых перспективных способов борьбы с HD. Действительно, главный научный сотрудник CHDI, Роберт Пачифичи, сообщил в своем вступительном слове, что CHDI стремится тратить 50% своих ресурсов на подавление хантингтина, что делает это их главным приоритетом.
Несколько групп исследователей параллельно работают над различными методами снижения уровня определенного белка, включая «РНК-интерференцию (RNAi)» и «антисмысловые олигонуклеотиды (ASO)». Это немного разные типы целевых химических веществ, и мы пока не знаем, какой из них лучше всего подавляет ген.
Прежде чем мы рассмотрим возможность отключения мутантного белка хантингтина, мы должны понять, есть ли какие-либо проблемы, связанные с этим подходом. Скотт Цейтлин из Университета Вирджинии рассмотрел, сколько хантингтина необходимо для поддержания здоровья клеток. У каждого есть две копии гена хантингтина — одна от матери и одна от отца. Группа Цейтлина была одной из трех в середине 1990-х годов, которые создали мышей вообще без гена хантингтина. Эти мыши умерли до рождения, что показывает, что хантингтин очень важен во время развития организма. Но что насчет после рождения мыши — важен ли хантингтин до сих пор? Предварительные данные показывают, что это так, и группа Цейтлина разработала новых мышей, которые позволяют ему тщательно контролировать количество производимого ими хантингтина. Первая из этих мышей только что родилась, и в ближайшие месяцы он сможет использовать их, чтобы точно узнать, сколько хантингтина необходимо для поддержания здоровья мышей.
Карен Чен работает над совершенно другим заболеванием — спинальной мышечной атрофией (СМА), так почему она выступала на конференции по терапии HD? Что ж, как и HD, SMA вызвана единичной генетической мутацией, и это также нейродегенеративное заболевание, а это означает, что нейроны функционируют неправильно и преждевременно умирают. Исследователи SMA также в восторге от методов, которые могут включать или выключать отдельные гены.
Фонд SMA получил обнадеживающие результаты в ходе испытаний на животных по изменению уровня белка при SMA. Они также обсуждали это с правительственными учреждениями, которые регулируют лицензирование лекарств, и они с оптимизмом смотрят на то, что испытания на людях по изменению уровня белка при SMA могут начаться к концу 2011 года. Наличие подобных испытаний, уже находящихся в стадии реализации, облегчит начало испытаний при HD, как только методы и методы лечения будут усовершенствованы.
«Выключение гена у животных привело не только к снижению уровня хантингтина, но и к улучшению состояния клеток и симптомов»
Существует миф о том, что фармацевтические компании не заинтересованы в разработке методов лечения HD, потому что это слишком редкое или слишком трудное для лечения заболевание. Присутствие Андреаса Вайса на этой конференции опровергло это, потому что он возглавляет исследовательскую группу HD в Novartis, одной из крупнейших фармацевтических компаний мира. Novartis работает над HD уже несколько лет и добилась впечатляющих успехов. Они работают над разработкой методов лечения, которые снижают уровень хантингтина, но они понимают, что возможность измерять уровень хантингтина была бы невероятно полезной, чтобы выбрать лучшие лекарства и проверить, работают ли они. Команда Вайса разработала точный способ измерения хантингтина, основанный на том, как он отражает свет. Эти методы будут действительно полезны для всего исследовательского сообщества HD, и здорово знать, что ресурсы таких компаний, как Novartis, сосредоточены на поиске методов лечения HD.
Эта конференция включает в себя несколько научных презентаций от старших сотрудников CHDI, в которых представлена обновленная информация об их скоординированных усилиях. Даг Макдональд является директором CHDI по открытию лекарств и руководит работой по подавлению хантингтина в сотрудничестве со многими различными лабораториями по всему миру. CHDI поддерживает несколько различных методов снижения уровня хантингтина параллельно, чтобы как можно быстрее увидеть, какой метод является лучшим и самым безопасным. Несколько команд добились успеха в выключении гена у животных, что привело не только к снижению уровня хантингтина, но и к улучшению состояния клеток и симптомов. Достижения в разработке лекарств и технологиях, которые позволяют вводить лекарства непосредственно в мозг, находятся на пути к преодолению проблем с доставкой лекарств в те части мозга, где они необходимы. Наконец, Макдональд намекнул на успех в разработке новых методов сканирования мозга, которые в конечном итоге могут сказать нам, сколько аномального хантингтина присутствует в мозге пациентов с HD. Подобные сканирования оказались полезными при других заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера. Очевидно, что усилия CHDI по подавлению хантингтина добиваются отличных успехов.
Нейрональная коммуникация при HD
Нейроны — это клетки мозга, которые общаются друг с другом с помощью химических сообщений. Эти клетки позволяют нашему мозгу работать, и именно эти клетки теряются при HD. Нейроны не взаимодействуют случайным образом, они общаются друг с другом в очень специфических местах, называемых «синапсами». Синапс — это небольшое соединение между двумя нейронами — в целом, они могут общаться с другими клетками только через эти жестко запрограммированные соединения.
Известно, что процесс коммуникации между нейронами изменяется при HD. Линн Реймонд из Университета Британской Колумбии рассказала о своей работе, направленной на понимание того, как клетки мозга перевозбуждаются при HD. Слишком большое количество химических разговоров между нейронами может привести к их ранней гибели. Работа в лаборатории Реймонд и других показала, что у модельных мышей с HD слишком много разговоров через определенную группу каналов, которые передают сообщения в синапсах между нейронами. Что интересно, существуют лекарства, которые могут избирательно корректировать проблемы, которые она описала. Один препарат, Мемантин, одобрен для использования при болезни Альцгеймера, и при введении мышам с HD в низкой дозе он корректировал перевозбуждение, которое она наблюдала у мышей. Ее лаборатория продолжает работать над пониманием деталей процесса в надежде выявить дополнительные способы вмешательства в процесс.
Итак, есть различия в том, как нейроны передают сигналы друг другу, но почему? Дон Фабер из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна представил работу своей группы, пытающейся понять, как изменяется нейрональная коммуникация при HD. Используя препарат под названием ретигабин, который в настоящее время тестируется на людях с эпилепсией, он обнаружил, что может корректировать важные части нейрональной коммуникации в нейронах мышей с HD. Вместе с CHDI он планирует эксперименты, чтобы увидеть, улучшает ли этот препарат симптомы мышей.
Источник изображения: Gene Veritas
Поскольку HD вызывает проблемы с движением, ряд людей заинтересованы в изучении частей мозга, которые контролируют движение. Майкл Орт из Университета Ульма интересуется частью мозга, называемой «моторной корой». Кора — это морщинистая внешняя поверхность мозга. Орт использует метод, называемый «транскраниальной магнитной стимуляцией», для изучения этой конкретной области. Этот метод использует очень мощные магниты, чтобы заставить определенные нейроны «запускаться» или сигнализировать своим соседям. Например, поместив магнит на верхнюю часть области мозга, которая контролирует мышцы руки, он может заставить испытуемых сгибать определенные мышцы руки. Орта интересует не игра в марионеток с пациентами с HD, а скорее то, насколько активна область моторной коры их мозга. Он обнаружил, что моторной коре у людей с мутацией HD требуется больше стимуляции, чтобы вызвать движения руки. Это говорит о том, что моторная кора «настроена» у людей, несущих мутацию HD, возможно, даже до появления симптомов HD. Этот метод может помочь ученым разгадать, как нарушается коммуникация в мозге с HD.
Очевидно, что CHDI приняла твердое решение изучать коммуникацию через синапсы в качестве основного направления. Роберт Пачифичи предположил, что 25% усилий CHDI направлены на понимание и исправление изменений в синапсах при HD. Вари Бомонт возглавляет новую команду CHDI, изучающую синапсы, и выступила с докладом, охватывающим их усилия. Эта команда будет работать над тем, чтобы, во-первых, понять, как изменяется нейрональная коммуникация при HD, и, во-вторых, как исправить эти проблемы. Они работают над тем, чтобы понять, какие из многочисленных моделей HD у мышей и крыс лучше всего соответствуют пациентам с HD с точки зрения изменений в синапсах. CHDI имеет 5 различных усилий по разработке лекарств, которые нацелены на различные аспекты функционирования синапсов при HD. Один из них, в партнерстве с Pfizer Neuroscience, нацелен на белок под названием фосфодиэстераза-10. Блокирование действия этого белка у мышей исправило большинство изменений в синапсах, вызванных мутацией HD. Эти препараты стали новыми многообещающими лидерами в HD.
NeuroSearch — это европейская компания, которая разработала препарат, известный как ACR-16 или Huntexil для HD. В Европе (MermaiHD) и Северной Америке (HART) были проведены крупные клинические испытания для изучения преимуществ этого препарата в облегчении некоторых двигательных симптомов при HD. Хотя данные этих исследований еще не являются окончательными, они показывают, что препарат может быть эффективным. Николас Уотерс, генеральный директор NeuroSearch, представил работу своей компании, пытающейся использовать мышей, чтобы подробно понять, как препарат работает с использованием мышей. Понимание того, что ученые называют «механизмом действия», может помочь NeuroSearch разработать новые и лучшие лекарства.
Выводы на закате
Сегодня был захватывающий день докладов, охватывающих широкий спектр целей. Очевидно, что CHDI решила очень четко сосредоточить свои ресурсы на конкретных областях. Это дает нам надежду, что эти области ближе к разработке лекарств, которые могут изменить течение HD. Следите за новостями о более интересных исследованиях завтра!
