Менее проторенный путь: как снижение уровня хантингтина может изменить соматическую нестабильность и отсрочить симптомы
Повторы CAG могут удлиняться со временем по мере использования гена БГ, подобно увеличивающимся выбоинам и трещинам на старой дороге. Новое исследование показывает, что блокирование использования клетками гена HTT замедляет этот износ, что может отсрочить появление симптомов БГ.
Внимание: Автоматический перевод — возможность ошибок
Чтобы как можно быстрее распространить новости об исследованиях и испытаниях HD среди как можно большего числа людей, эта статья была автоматически переведена искусственным интеллектом и еще не была проверена редактором-человеком. Хотя мы стараемся предоставлять точную и доступную информацию, переводы ИИ могут содержать грамматические ошибки, неправильные толкования или неясные формулировки.Для получения наиболее достоверной информации, пожалуйста, обратитесь к оригинальной английской версии или вернитесь позже, чтобы получить полностью отредактированный человеком перевод. Если Вы заметили существенные проблемы или если Вы являетесь носителем этого языка и хотели бы помочь в улучшении точности перевода, пожалуйста, обращайтесь по адресу editors@hdbuzz.net.
Одна из загадок, которая, по мнению многих ученых, является ключом к излечению БГ, — это таинственный возраст начала заболевания. Хотя люди с БГ несут расширенный ген с рождения, симптомы у них обычно развиваются только в более позднем возрасте, что предполагает, что что-то плохое назревает под поверхностью! Одно из объяснений, получившее значительное распространение в последние годы, — это процесс, называемый соматической нестабильностью, при котором экспансия ухудшается на протяжении жизни человека. Недавняя работа лаборатории доктора Джеффа Кэрролла из Вашингтонского университета исследовала несколько генетических методов, чтобы понять, что вызывает соматическую нестабильность и могут ли методы лечения, снижающие уровень хантингтина, замедлить ее.
Нестабильный повтор
Чтобы понять соматическую нестабильность, давайте кратко вспомним, как работают гены. Обычно гены, такие как хантингтин, или HTT, копируются для создания молекул-посредников, называемых мРНК, посредством процесса, известного как транскрипция. Затем эти генетические сообщения могут быть использованы в качестве шаблона для создания белков посредством другого процесса, называемого трансляцией.
Однако при БГ ген HTT содержит дополнительные генетические буквы (C-A-G), которые повторяются слишком много раз, в результате чего его мРНК-сообщение создает аномальный белок. В некоторых клетках эти повторяющиеся CAG могут становиться еще длиннее в течение жизни человека, что приводит к все более повторяющейся мРНК. К моменту появления симптомов эти повторы CAG могут увеличиться до сотен в определенных клетках. Непрерывно расширяющийся повтор CAG в HTT, называемый соматической нестабильностью, является ведущей теорией того, почему начало БГ обычно откладывается до взрослого возраста.
Многие текущие клинические испытания сосредоточены на снижении количества HTT, продуцируемого дефектным геном. Однако неясно, замедлит ли снижение уровня HTT рост повтора CAG в гене HTT. Хотя соматическая нестабильность является основным подозреваемым в задержке начала БГ, это все еще только корреляция. Тем не менее, безусловно, стоит исследовать, что ее вызывает и могут ли методы лечения, снижающие уровень HTT, которые уже находятся на стадии клинических испытаний, повлиять на нее.
Снижение уровня хантингтина
В новом исследовании команда Вашингтонского университета проверила, влияет ли снижение уровня HTT на соматическую нестабильность. В предыдущей работе они использовали тип терапии, называемый антисмысловыми олигонуклеотидами (ASO), которые связываются с мРНК и отправляют ее в «мусорную корзину» клетки, чтобы снизить уровень HTT у мышей. Они продолжили эти эксперименты и обнаружили, что ASO также уменьшили рост повторов CAG примерно на 50%. Это хорошая новость, поскольку несколько текущих клинических испытаний уже исследуют ASO.
Хотя способность ASO снижать уровни целевой мРНК хорошо изучена, исследователи были удивлены, что это замедлило рост CAG в гене HTT. Они подозревали, что ASO могут также нарушать мРНК в ее источнике — процессе, называемом транскрипцией. Недавние работы других групп связали скорость транскрипции с ростом CAG, так что чем больше ген HTT используется для создания мРНК, тем быстрее накапливаются CAG. Эта гипотеза привела команду к исследованию того, как именно ASO замедляли рост CAG.
Исследователи рассмотрели два возможных способа, которыми ASO могут замедлять соматическую нестабильность.
- Сам белок HTT был ответственен за соматическую нестабильность, и, уменьшая производство HTT, ASO снижали соматическую нестабильность.
- Процесс включения гена HTT вызывал соматическую нестабильность, и, уменьшая транскрипцию, ASO снижали соматическую нестабильность.
Чтобы выяснить, как ASO могут влиять на соматическую нестабильность, исследователи ввели мышам аналогичную молекулу, называемую siRNA, которая снижает белок HTT, но не влияет на транскрипцию. Когда уровни белка HTT были снижены с помощью siRNA, они не обнаружили никакого влияния на соматическую нестабильность. Это не означает, что siRNA не оказывала благотворного эффекта, просто siRNA не снижала соматическую нестабильность в клетках, которые изучала команда. Однако это указывает на то, что ASO замедляют рост CAG, нарушая транскрипцию, а не снижая уровни белка.
Меньше поставок, меньше выбоин?
Чтобы визуализировать разницу между siRNA и ASO, представьте ген HTT как старую дорогу, по которой ездят полуприцепы, осуществляющие доставку, а посылки представляют собой мРНК-сообщения. С каждым годом, когда дорога используется, ее выбоины и трещины ухудшаются, так же как повтор CAG HTT ухудшается по мере его использования для производства белка. Снижение уровней HTT с помощью siRNA похоже на уменьшение количества посылок, но то же количество грузовиков все еще находится на дороге — они просто пустее! ASO, однако, уменьшают количество грузовиков, а меньшее количество грузовиков означает меньший износ дороги и, следовательно, более медленный рост CAG.
Исследователи применили более прямой подход для проверки связи между соматической нестабильностью и транскрипцией. Они обратились к генетически модифицированной мышиной модели БГ, где транскрипцию HTT можно включать или выключать, как переключатель, добавляя специальное химическое вещество в питьевую воду. У мышей, у которых транскрипция HTT была выключена, они наблюдали замедление соматической нестабильности. Кроме того, чем дольше транскрипция HTT была выключена, тем меньше росли повторы CAG. Эти результаты, в дополнение к их экспериментам с ASO, предоставили убедительные доказательства того, что транскрипция частично ответственна за соматическую нестабильность.
Блокпосты из цинковых пальцев
Хотя включение или выключение HTT путем добавления химического вещества в питьевую воду звучит фантастически, это работает только в этом конкретном типе генетически модифицированных мышей, которыми мы, к сожалению, не являемся! Поэтому исследователи обратились к более практическому подходу, используя белки с цинковыми пальцами (ZFP), которые представляют собой генетически модифицированные белки, прикрепляющиеся непосредственно к повторам CAG и блокирующие транскрипцию. По нашей аналогии, ZFP похожи на гигантские блокпосты, перекрывающие движение. Если грузовики, едущие по дороге (представляющие транскрипцию), вызывают ухудшение выбоин (рост CAG), то остановка движения должна замедлить соматическую нестабильность.
Для тестирования ZFP они использовали вирус для доставки инструкций ДНК в мозг мышей. Одна сторона мозга мыши получила версию ZFP, которая прикрепляется к повтору CAG и отключает транскрипцию, а другая сторона получила версию ZFP, которая связывается с HTT, но не отключает транскрипцию. ZFP, блокирующие транскрипцию, показали впечатляющее 70%-ное снижение соматической нестабильности. Удивительно, но ZFP, которые связываются с HTT, но не блокируют транскрипцию, все же показали умеренное 42%-ное снижение соматической нестабильности. Это хорошая новость, потому что полное отключение транскрипции HTT может быть небезопасным, поскольку HTT все еще выполняет важные функции в клетках мозга. Таким образом, частичное сохранение HTT при замедлении соматической нестабильности может представлять собой более безопасный терапевтический подход.
Направления терапии
В совокупности эти результаты показывают, что снижение транскрипции HTT не только уменьшает количество токсичного белка HTT в клетке, но также может замедлить рост CAG. Хотя замедление роста CAG звучит как большой успех, важно повторить, что мы до сих пор не знаем наверняка, вызывает ли соматическая нестабильность начало заболевания — это всего лишь многообещающая зацепка! Кроме того, снижение транскрипции HTT, которое было связано с замедлением соматической нестабильности, может вызвать совершенно несвязанные проблемы в клетке. По нашей аналогии, блокирование доставки посылок остановило бы образование выбоин, но это также, несомненно, создало бы разгневанную толпу клиентов, ожидающих свои посылки!
Клинические испытания с использованием ASO уже ведутся, и разрабатываются методы лечения на основе ZFP. Хотя есть много поводов для оптимизма, существуют и некоторые важные оговорки. Прежде всего, мыши, используемые в этих экспериментах, генетически модифицированы с экстремальной мутацией повтора CAG, потому что в противном случае они не проявляли бы симптомов из-за своей короткой продолжительности жизни. И будет ли эта терапия эффективно или безопасно переведена на людей — еще один большой вопрос. Например, хотя ASO и ZFP могут переноситься в течение очень короткой продолжительности жизни мыши, мы не знаем долгосрочной безопасности или эффективности у людей. Тем не менее, мы будем внимательно следить за каждым развитием событий и делиться обновлениями, как только они будут опубликованы!
Резюме
- Повторы CAG в гене HTT продолжают расширяться в течение жизни, и эта соматическая нестабильность может способствовать отсроченному началу БГ.
- Лечение ASO замедляет расширение повторов за счет снижения транскрипции HTT, а не только уровней белка HTT.
- Множественные эксперименты, включая siRNA, переключаемую транскрипцию и белки с цинковыми пальцами, подтверждают, что меньшая транскрипция HTT означает меньший рост CAG.
- Терапии, направленные на транскрипцию, выглядят многообещающими, но пока неясно, изменит ли замедление соматической нестабильности начало БГ у людей.
