Двухгодичный симпозиум имени Милтона Векслера HD2026, день 1

На этой неделе HDBuzz присутствует на двухгодичном симпозиуме имени Милтона Векслера HD2026 в Бостоне, штат Массачусетс. Проводимая раз в два года и организуемая Фондом болезни Хантингтона (HDF), эта конференция собирает почти 300 ведущих мировых экспертов по болезни Хантингтона (БХ) и другим заболеваниям, связанным с повторами CAG.

Первая конференция HDF состоялась в 1998 году и насчитывала всего 75 участников — удивительно, насколько вырос интерес. Хотя это мероприятие проводится уже почти 30 лет, это лишь третий раз, когда HDBuzz может публиковать доклады в режиме реального времени. Мы рады сидеть в первых рядах и делиться последними новостями в BlueSky, а также будем подводить итоги в ежедневных статьях для наших постоянных читателей HDBuzz. Приготовьтесь к трём захватывающим дням освещения — от функций хантингтина и экспансии повторов CAG до развивающейся клинической картины.

klinicheskie-dannye-o-bolezni-khantingtona

Конференция фактически началась вечером с основного доклада Энн Россер, профессора клинической нейронауки в Кардиффском университете и лидера в области БХ. Она представила широкий обзор клинической картины БХ и данных, которые формируют разработку лекарств, отметив, что за последние 10 лет мы стали свидетелями масштабного сдвига в нашем понимании биологии и прогрессирования БХ. Она обсудила сложную природу симптомов, текущие испытания, оставшиеся проблемы и научные возможности.

Энн рассказала об основах БХ и некоторых наблюдениях, движущих исследованиями, — её происхождении из дополнительных повторов CAG, вредном расширенном белке, тенденции повторов к дальнейшему расширению в некоторых клетках (соматическая нестабильность) и уязвимости области мозга, называемой стриатумом, у людей с БХ. Она подчеркнула сложность двигательных симптомов БХ, описав непроизвольные движения (хорею), а также другие двигательные симптомы, такие как скованность и трудности с ходьбой, равновесием и повторением движений.

Энн также подчеркнула психиатрические и поведенческие симптомы, такие как депрессия, тревожность, раздражительность, апатия, персеверация (зацикливание на мыслях или паттернах) и бред, а также когнитивные симптомы, такие как трудности с концентрацией, выполнением сложных задач, принятием решений и общением. Этот обзор может показаться довольно базовым для тех, кто знаком с БХ, но важно, чтобы исследователи в аудитории — большинство из которых проводят время в лаборатории — лучше понимали реальные проблемы жизни с БХ и насколько это может быть сложно для отдельных людей и семей. В конечном счёте Энн подчеркнула, что сегодня мы гораздо лучше понимаем самые ранние изменения, происходящие при БХ, как они сопровождаются незначительными изменениями на снимках мозга и как мы можем использовать эту информацию для создания системы стадирования, чтобы лучше отслеживать БХ и разрабатывать клинические испытания.

Затем она представила обзор всех текущих и планируемых клинических испытаний с различными подходами к борьбе с БХ и рассказала о проблеме разработки профилактических методов лечения. Существуют некоторые ключевые общие препятствия для разработки лекарств от БХ: БХ прогрессирует медленно и начинается незаметно, и у нас нет хороших способов измерить, работают ли лекарства. К счастью, клинические учёные решают проблему измерения незначительных симптомов, применяя новые компьютерные когнитивные тесты и программы анализа речи. Тем не менее для получения качественных данных необходимо участие больших групп людей в клинических испытаниях, что является сложной задачей для редкого заболевания.

Энн завершила, отметив, что мы гораздо лучше понимаем пожизненное течение БХ, и призвала аудиторию исследователей подумать о том, как подойти к лечению как можно раньше.

perspektiva-semi-s-bkh

Каждое собрание и семинар HDF начинается с интервью между неврологом и одним из их пациентов с БХ. Многие исследователи, особенно студенты, постдокторанты и молодые учёные, которые усердно работают над разработкой методов лечения БХ, возможно, никогда не встречали человека с этим заболеванием.

Хотя эти беседы глубоко личные и мы не делимся подробностями на глобальной платформе, они служат важной цели. Аудитория исследователей сталкивается лицом к лицу с реальным опытом жизни с БХ, получая небольшое представление о том, как это заболевание действительно влияет на человека изо дня в день. Надежда состоит в том, что если каждый исследователь в зале знает, с чем мы сталкиваемся, за что мы боремся и к чему стремимся, их решимость укрепится и они примут решение стать пожизненным членом исследовательского сообщества БХ.

klinicheskie-osobennosti-i-neyropatologiya-bkh

Далее мы перешли к докладам учёных, изучающих БХ, начав с Дэна Чайлда. Дэн — нейропатолог, который помогает координировать биобанк мозга, самоотверженно пожертвованного людьми, умершими от различных заболеваний мозга, включая БХ. Используя эти бесценные образцы мозга при БХ, Дэн исследует, как белок под названием TDP-43 может способствовать тому, как клетки мозга заболевают со временем. TDP-43 — важный белок при БАС, другом заболевании мозга.

Дэн начал с напоминания о том, что люди с БХ не застрахованы от других типов заболеваний мозга, которые поражают население в целом, включая болезнь Альцгеймера, рак или другие возрастные заболевания и травмы. Это означает, что симптомы иногда могут быть суммой всех этих основных проблем, известных как сопутствующие заболевания, — а не только БХ в изоляции. Это важно, когда мы думаем о применении различных лекарств и методов лечения для улучшения здоровья мозга у людей с БХ.

Одним из примеров этого являются скопления TDP-43, которые Дэн видит в срезах мозга и которые могут появляться при БАС и других заболеваниях мозга. Эти скопления сильно различаются у разных людей и обычно считаются конечной точкой этих заболеваний. Многие исследования обнаружили связь между TDP-43 и БХ. Дэн стремился дополнительно изучить, являются ли скопления TDP-43 характерной чертой БХ, где эти скопления образуются в мозге при БХ и как они могут способствовать заболеванию.

Его команда имеет доступ к обширному банку мозга, и они смогли изучить образцы от 48 человек с БХ, которые самоотверженно пожертвовали свой мозг для исследований. Некоторые из этих бесценных образцов были сохранены десятилетия назад и продолжают информировать исследования на протяжении десятилетий. Дэн изучил эти образцы, чтобы идентифицировать скопления HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. и TDP-43. Более чем в 40 000 клеток только в 7 были оба типа скоплений в одной клетке! Однако всё же было более вероятно найти скопления TDP-43 в мозге при БХ, чем в незатронутом.

Команда Дэна провела массу сложных статистических расчётов, чтобы попытаться понять, что всё это означает. Похоже, существует связь между БХ и заболеваниями, обусловленными TDP-43. Дэн заключает, что скопления TDP-43 могут способствовать характеру и тяжести симптомов БХ. Проблема в том, что даже с 48 образцами мозга это всё ещё слишком маленький размер выборки, чтобы сделать твёрдый вывод. Важно помнить, что весь этот анализ основан на посмертных образцах, поэтому у нас есть данные только о конечной точке пути заболевания мозга этих людей — мы не знаем молекулярных деталей того, что произошло, чтобы привести их к этому. Дэн стремится расширить это исследование, добавив больше образцов мозга, данных визуализации и другой генетической информации, чтобы выяснить, что движет связью БХ/TDP-43.

Все эти удивительные исследования возможны только благодаря донорству мозга. Если вы хотите узнать больше, ознакомьтесь с этой статьёй HD Buzz.

svyaz-mezhdu-osobennostyami-mozga-i-tipami-simptomov-bkh

Далее мы услышали от Ричарда Фолла. Ричард — учёный, изучающий мозг при БХ, который более 40 лет работает с биобанком человеческого мозга в Новой Зеландии. С 1980-х годов его команда собрала более 185 образцов мозга из 95 семей с БХ. Его исследования всегда были сосредоточены на партнёрстве между семьями с БХ и клиницистами, занимающимися БХ, для продвижения открытий посредством изучения этих бесценных образцов.

Исследование Ричарда пытается найти закономерности в том, что мы наблюдаем в этих образцах мозга посмертно (после смерти), и как это может соотноситься с симптомами, которые эти люди испытывали на своём пути с БХ. Как мы знаем, симптомы, которые испытывает каждый человек с БХ, могут быть совершенно разными. Команда Ричарда сравнила образцы мозга людей с преимущественно аффективными или преимущественно двигательными симптомами и посмотрела, какие части их мозга были наиболее поражены и показали потерю клеток мозга.

Сопоставляя истории пациентов с потерей клеток в определённых областях мозга, Ричард и его команда смогли составить карту различных областей, связанных с различными категориями симптомов, и какие типы нейронов были потеряны в каждой области. Это помогло им выяснить, какие типы клеток вызывают конкретные симптомы БХ в человеческом мозге.

Это исследование было возможно только благодаря открытому диалогу между семьями и исследовательскими группами, что позволило Ричарду и его коллегам собрать богатую и подробную информацию об опыте каждого человека с БХ. Этот тип исследований важен, чтобы помочь нам лучше понять сложность заболевания — Ричард закончил, выразив искреннюю благодарность всем семьям с БХ, которые помогли сделать это возможным!

svyaz-mezhdu-somaticheskoy-nestabilnostyu-i-fragmentom-khantingtina

Следующий доклад был от Джеффа Кэрролла, почётного редактора HDBuzz! Джефф рассказал нам о своей работе по связыванию различных факторов БХ, включая соматическую нестабильность — процесс, при котором количество CAG со временем может увеличиваться в некоторых клетках, — и токсичный фрагмент белка БХ, HTT1a. Джефф начал с резюме великих достижений, которых достигла область в понимании других генетических факторов, которые модифицируют возраст, в котором начинаются симптомы БХ. Эти факторы, по-видимому, связаны с соматической нестабильностью.

Другим важным недавним открытием было то, что очень длинные CAG могут привести к тому, что сообщение HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. обрабатывается по-другому, создавая фрагмент белка HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., который, по мнению многих учёных, может быть важным фактором БХ. Команда Джеффа использовала инструменты, чтобы выяснить, какой тип HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., возможно, необходимо снизить, чтобы помочь улучшить симптомы у мышей, моделирующих БХ. Его данные предполагают, что подходы, нацеленные на этот фрагмент (известный как Htt1a), по-видимому, работают лучше у мышей для улучшения признаков БХ.

Джефф также напомнил нам о некоторых ключевых оговорках этих результатов. Это исследование было проведено на мышах, которые несут огромные CAG в каждой клетке своего тела с рождения, — что не соответствует тому, как это работает у людей. Тем не менее модели на мышах позволяют исследователям изучить, какой тип HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. может быть наиболее проблематичным. Джефф выделил вопрос, который он часто получает: если HTT1a так важен в моделях БХ на мышах, почему его изучение у людей так сложно? Является ли это потенциально артефактом — чем-то, что проявляется только у мышей с БХ?

Чтобы разобраться в этом, Джефф работал с коллегами, включая Дэна Чайлда (который говорил ранее о своей работе с человеческим мозгом), чтобы посмотреть, смогут ли они обнаружить HTT1a в мозге, пожертвованном людьми с БХ. Это включало ткань от человека с ювенильной БХ, у которого было очень длинное число CAG, ближе к тому, что мы видим у мышей, моделирующих БХ. Они использовали интересный метод визуализации, чтобы «увидеть» генетическое сообщение, кодирующее этот фрагмент, в различных образцах мозга. Похоже, что в мозге при БХ и ЮБХ может быть больше HTT1a.

Эти данные очень предварительные, поэтому Джефф и его команда всё ещё разбираются в этом! Дух этой встречи всегда заключался в представлении ранних данных и поощрении диалога, который продвигает исследования БХ, поэтому здорово, когда учёные делятся действительно текущей работой. Джефф снова напомнил нам о невероятной щедрости людей с БХ и их семей, которые являются ключом ко всем этим исследованиям. Без мозга, который эти люди пожертвовали науке, ни одно из этих открытий не было бы возможным.

izuchenie-variabelnosti-simptomov-v-bolshikh-naborakh-dannykh-po-bkh

Последним докладчиком утренней сессии была Цзинвэнь Яо. Цзинвэнь исследует, как БХ влияет на глобальное сообщество и как симптомы могут различаться в разных популяциях людей по всему миру. Она отметила, что хотя у нас есть способы отслеживать, как БХ развивается и ухудшается, нам нужны лучшие инструменты для понимания различий между людьми не только в их симптомах, но и в том, как их мозг меняется со временем.

Цзинвэнь использовала данные крупных наблюдательных исследований, которые изучают людей с БХ с течением времени, включая Enroll-HD, PREDICT-HD и TRACK-HD. Эти исследования отслеживают характер и время появления симптомов на пути каждого участника с БХ. Цзинвэнь применила специализированную статистику и компьютерные модели к данным от тысяч участников с БХ. Она изучила различные особенности и классы симптомов и сгруппировала людей в зависимости от того, были ли у них преимущественно двигательные, аффективные или когнитивные симптомы.

Цзинвэнь подчеркнула, что хотя она не создаёт новую информацию, как некоторые лабораторные учёные, организация этой информации может раскрыть новые представления о различных подтипах БХ и о том, как мы можем лучше всего лечить и заботиться о людях на разных путях. Она также рассмотрела потенциальные биомаркеры и исходы — способы, которыми мы измеряем БХ и эффективность потенциальных методов лечения, — чтобы понять, насколько хорошо они отражают различные течения БХ. Это может дать нам представление о том, кто может быть лучшим кандидатом для испытания или будущего лечения. По мере роста данных от сообщества БХ и увеличения вычислительной мощности квалифицированные статистики и вычислительные учёные, такие как Цзинвэнь, имеют ключевое значение для интерпретации человеческих данных таким образом, чтобы обеспечить лучшие, более быстрые клинические испытания и более конкретные способы измерения успеха.

Не хочется звучать как заезженная пластинка, но это исследование возможно только благодаря всем, кто вызвался участвовать в наблюдательных исследованиях, и членам их семей, которые их поддерживали. Эти огромные наборы данных настолько ценны для исследователей, таких как Цзинвэнь, чтобы дать нам новые представления о БХ.

razvitiynye-istoki-bkh

Дневная сессия первого дня была посвящена нормальным функциям белка хантингтина, начиная с доклада Сандрин Умбер. Сандрин изучает эффекты генетического изменения БХ в развитии, чтобы увидеть, как оно может изменить рост и здоровье эмбриона на ранних стадиях. Её группа изучала ткань человеческих плодов, несущих ген БХ. Они обнаружили изменения, которые происходят за много-много лет до появления симптомов, в размере определённых областей мозга и в способе их соединения.

На моделях БХ на мышах команда Сандрин сосредоточилась на росте и организации слоёв клеток в коре. Эта большая область мозга способствует симптомам, связанным с мышлением и функционированием при БХ. Существует большой пучок аксонов — длинных проволокообразных частей нейронов, — который позволяет левой и правой сторонам мозга общаться. Этот пучок и клетки, с которыми он контактирует, показывают различные паттерны роста и коммуникации в раннем развитии у мышей с БХ.

Лаборатория Сандрин также показала, что введение корректирующего препарата в течение раннего окна развития у молодых мышей может обратить вспять некоторые дефициты роста, структуры и коммуникации, наблюдаемые в нейронах при БХ. Это не предназначено в качестве лечения, а как способ показать важность этих ранних путей развития.

Учитывая, что так много реальных экспериментальных методов лечения сосредоточены на снижении хантингтина, Сандрин также изучает сам белок хантингтин и то, как различные части клеточного каркаса, которые поддерживают его форму и структуру, изменяются при удалении хантингтина. Её данные указывают на важную роль хантингтина в сборке групп белков, которые формируют нейроны и позволяют перемещение важных строительных блоков внутри клеток, особенно во время развития. Она подчеркнула, что в конечном счёте мы надеемся лечить БХ как можно раньше, и понимание самых ранних изменений мозга может информировать о том, как и когда вмешиваться.

mogut-li-dopolnitelnye-povtory-cag-evolyutsionirovat-kak-preimushchestvo

Следующий доклад представила Пег Нопулос, которая изучает БГ у молодежи и лиц из группы риска. Несмотря на пагубные последствия наличия гена БГ, Пег показала, что более длинные повторы CAG могут приносить пользу во время развития мозга. Пег иначе, чем многие, рассматривает экспандированный HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. — ее модель заключается в том, что наличие экспандированного HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. на ранних этапах жизни приносит пользу, но со временем эта польза уменьшается. Она предполагает, что эта первоначальная польза могла быть причиной того, почему эволюция позволила генетическому изменению БГ сохраняться.

Для проверки этой гипотезы Пег изучает БГ у детей и молодых взрослых. Пег руководит этими программами на протяжении многих лет, включая программы Kids-HD и Change-HD, в рамках которых изучались дети и подростки в возрасте от 6 до 18 лет из группы риска БГ, с последующими исследованиями до достижения этими людьми 30 лет.

Поскольку лица из группы риска БГ имеют 50/50 шанс наличия гена БГ, эта группа участников исследования включала контрольные группы и лиц с БГ. Все они отслеживаются на протяжении многих лет. Генетическое тестирование проводится только в исследовательских целях, и ни участники, ни исследователи не знают генетического статуса каждого человека.

Анонимное знание количества CAG-повторов у участников с БГ позволяет Пег и ее команде предсказывать, когда различные группы могут начать проявлять симптомы. Затем команда может отслеживать, как признаки и симптомы БГ развиваются со временем, включая когнитивные навыки и изменения в структуре мозга.

Данные подтвердили их гипотезу — участники с положительным геномГеном — название, обозначающее все гены, которые содержат полные инструкции по созданию человека или другого организма. БГ, по-видимому, имели некоторые преимущества на ранней стадии жизни, что измерялось с помощью тестов мышления, визуализации мозга и картирования мозговых цепей. Некоторые ранние данные показывают, что эти эффекты могут проявляться в первый год жизни, с аналогичными или даже лучшими результатами по сравнению с контрольной группой за 20 лет до прогнозируемого начала заболевания. Эта 20-летняя отметка является ключевой точкой перегиба, когда, по-видимому, начинают проявляться дефициты гена БГ.

Далее Пег рассказала о том, почему это могло произойти в процессе эволюции. Ученые, изучающие эволюционную биологию, считают, что такие гены, как HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., с повторяющимся кодом ДНК, могут быть выгодными — действуя как регуляторы для различных признаков. Проблемы, по-видимому, возникают в основном с возрастом. Пег сравнивает это с наличием строительной бригады, где слишком много строителей и недостаточно людей, занимающихся ремонтом. Вначале все идет очень хорошо, много строительства, но без надлежащего обслуживания здание начинает приходить в негодность.

Идея эволюционной основы БГ может быть деликатной темой, но убедительная подача материала Пег и товарищеская атмосфера среди исследователей разрядили обстановку, а участники шутили, что дополнительные CAG-повторы даровали не только ранние когнитивные преимущества, но и привлекательную внешность.

HAP40: постоянный партнер HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15.

Далее мы услышали от Эриха Ванкера, который изучает белок HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. — что он делает и как работает в клетке. Эрих и его команда сосредоточились на понимании белка, который взаимодействует с HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., известного как HAP40, чтобы выяснить его влияние на HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. в условиях здоровья и болезни. Когда они извлекают HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. из клеток, они всегда видят, что HAP40 присутствует и тесно связан с ним. Это не меняется при увеличении CAG-повторов и экспансии белка HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15..

Эрих и его команда получили изображения в клетках и увидели, что HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. и HAP40 всегда находились вместе рядом с клеточным ядром, где хранится вся ДНК. Этот регион содержит большую часть аппарата для создания и обработки белковых молекул, что было интригующим. Затем они создали клетки без HAP40 вообще и увидели, что уровни HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. значительно снизились. Эрих также стремился узнать больше о взаимосвязи HAP40 и HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. — похоже, что HAP40 ВСЕГДА прикреплен к HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., и когда HAP40 удаляется, HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. «несчастлив».

Они использовали специальную светоизлучающую метку для детальных измерений формы HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15.. Когда HAP40 отсутствовал, HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. имел другую форму и связывался с другими партнерами, что предполагает важность HAP40 для правильной работы HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15.. Наконец, команда Эриха показала, что удаление HAP40 в нейронах нарушает их способность обнаруживать и удалять клеточный «мусор». В результате «уборочная бригада» начинает выбрасывать избыток HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. за пределы клеток.

Эрих предостерег ученых, изучающих хантингтин и его снижение, рассматривать HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. и HAP40 как единое целое.

Результаты AMT130 компании uniQure и использование внешних групп сравнения при редких заболеваниях

Следующая сессия включала доклады о текущих или предстоящих клинических испытаниях. Сначала Сара Табризи, гигант в области разработки лекарств от БГ, рассказала о том, как мы можем сравнивать данные обсервационных исследований (с участием пациентов, не получавших никаких лекарств) с данными участников испытаний экспериментальных препаратов. Учитывая недавний ажиотаж вокруг испытания генной терапии uniQure, она хотела объяснить, почему этот тип «внешней контрольной группы» важен в клинических испытаниях редких заболеваний.

Сара объяснила, что когда нет большого количества потенциальных участников испытаний, а заболевание является тяжелым и имеет мало методов лечения, не всегда возможно или этично проводить испытания, в которых люди должны длительное время принимать плацебоплацебо Плацебо — это фиктивное лекарство, не содержащее активных ингредиентов. Эффект плацебо — это психологический эффект, который заставляет людей чувствовать себя лучше, даже если они принимают таблетку, которая не работает. или проходить инвазивную «фиктивную» процедуру. В последние годы регулирующие органы, такие как FDA в США или EMA в Европе, разрешили некоторым испытаниям редких заболеваний давать всем участникам препарат и сравнивать этих участников с людьми вне испытания, за которыми просто наблюдали в течение времени.

В случаях, когда это разрешено, регулирующие органы часто требуют проведения множественных строгих анализов данных, чтобы убедиться, что преимущества не обусловлены просто эффектом плацебоплацебо Плацебо — это фиктивное лекарство, не содержащее активных ингредиентов. Эффект плацебо — это психологический эффект, который заставляет людей чувствовать себя лучше, даже если они принимают таблетку, которая не работает. — явлением, когда участники испытаний могут чувствовать себя лучше, даже если они не получают препарат. В испытаниях БГ хорошо известен эффект плацебоплацебо Плацебо — это фиктивное лекарство, не содержащее активных ингредиентов. Эффект плацебо — это психологический эффект, который заставляет людей чувствовать себя лучше, даже если они принимают таблетку, которая не работает., особенно в течение первых 18 месяцев тестирования препарата. Есть что-то в самом факте участия в клиническом испытании, что приводит к некоторому замедлению снижения или улучшению состояния. Сара призывает компании в аудитории учитывать это при разработке своих испытаний и анализе данных.

Сара подчеркнула, что спонсоры (компании, проводящие испытания БГ) должны рано, часто и с использованием строгих планов исследований и качественных данных взаимодействовать с государственными учреждениями, чтобы иметь наилучшие шансы на использование таких «внешних групп сравнения». К счастью, в области БГ существуют такие строгие исследования, как Enroll-HD, которые, теоретически, могут это поддержать.

Десятилетия доклинической работы привели к испытанию AMT-130 компании uniQure — генной терапии, вводимой однократно посредством операции на мозге. Она предназначена для снижения как нормального, так и экспандированного HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. в клетках мозга. Сара представила некоторые из последних данных испытания. Она подчеркнула, что исследование продолжается — мы видели данные за период до 3 лет, но за участниками будут наблюдать в течение 5 лет и, возможно, гораздо дольше. Одна часть исследования включала небольшую группу с «фиктивной» операцией — они не получали никакого препарата. Поскольку некоторые из этой группы получили препарат или покинули исследование через год, она оказалась не очень хорошей группой для сравнения, а дизайн также представляет собой этическую проблему.

Сара сейчас объясняет тщательный процесс, посредством которого uniQure (с участием ученых, статистиков и регуляторов) решила, какие данные и анализы они будут использовать для сравнения людей, получивших AMT-130, с людьми, участвовавшими в обсервационных исследованиях, таких как Enroll-HD. Строгий статистический метод, называемый сопоставлением по пропенсити-счету, может быть использован для балансировки данных экспериментальных исследований препаратов с обсервационными исследованиями, чтобы группы можно было более справедливо сравнивать.

Пересматривая данные за 3 года после получения участниками AMT-130 и сравнивая их с внешними контрольными данными, Сара отмечает, что группы действительно начинают расходиться в этот момент, при этом участники испытания улучшаются таким образом, который выходит за рамки эффекта плацебоплацебо Плацебо — это фиктивное лекарство, не содержащее активных ингредиентов. Эффект плацебо — это психологический эффект, который заставляет людей чувствовать себя лучше, даже если они принимают таблетку, которая не работает.. Она отмечает, что есть участники с БГ, которые после получения AMT-130 смогли вернуться к работе. Хотя это чисто анекдотично (это не то, что можно измерить научно), она никогда раньше не наблюдала такого в своем опыте врача по БГ.

В то же время уровни NfL, маркера поврежденных нейронов, снизились у людей, получивших AMT-130, что может означать большую защиту мозга. Обычно мы ожидали бы значительного увеличения этого показателя в те же сроки.

Важно отметить, что эти наблюдения были сделаны в очень небольшой группе людей, получивших AMT-130, и что данные за 4 и 5 лет принесут больше информации. Тем не менее, Сара оптимистична, считая это шагом вперед для БГ, показывающим, что эффективное лечение возможно. Она подчеркивает, что внешние сравнения отличаются от истинных групп плацебоплацебо Плацебо — это фиктивное лекарство, не содержащее активных ингредиентов. Эффект плацебо — это психологический эффект, который заставляет людей чувствовать себя лучше, даже если они принимают таблетку, которая не работает., что затрудняет интерпретацию данных uniQure и потенциально снижает их значимость. Однако существуют серьезные этические проблемы с исследованиями, требующими от участников прохождения инвазивной операции и потенциального получения плацебоплацебо Плацебо — это фиктивное лекарство, не содержащее активных ингредиентов. Эффект плацебо — это психологический эффект, который заставляет людей чувствовать себя лучше, даже если они принимают таблетку, которая не работает..

Этот доклад прояснил некоторые моменты сравнения разрозненных наборов данных и поднял важные вопросы о научной строгости и этике.

Origami Therapeutics: Снижение хантингтина путем «уборки мусора»

Далее выступила Бет Хоффман из Origami Therapeutics. Эта компания разрабатывает препарат, который можно принимать в виде таблеток и который предназначен для снижения только экспандированного белка HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. путем отправки его в «мусорное ведро» клетки. Origami провела широкие «скрининги» многих потенциальных препаратов, чтобы выяснить, могут ли они помочь удалить вредные скопления хантингтина, и убедиться, что препараты не являются непосредственно токсичными для клеток. Затем они более тщательно протестировали своих лучших кандидатов на животных моделях БГ.

Компания сосредоточена на аутофагии — системе, которая позволяет клеткам захватывать и удалять нежелательный, поврежденный или вредный материал. Эта система нарушается при БГ, и Origami выявила потенциальный препарат под названием ORI-003, который, по-видимому, помогает ее восстановить. Команда Бет протестировала ORI-003 на клеточных и мышиных моделях БГ и увидела положительные изменения в здоровье клеток и уменьшение скопления вредного HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. в мозге мышей. Похоже, он нацелен как на полноразмерный хантингтин, так и на некоторые более мелкие фрагменты, которые могут быть более вредными.

В качестве следующего шага Origami надеется продолжить тестирование на животных в рамках подготовки к будущим клиническим испытаниям безопасности, которые могут начаться уже через 18 месяцев, если позволят дополнительные результаты и финансирование.

LoQus23 Therapeutics: Ингибирование MSH3 как метод лечения БГ

Далее мы услышали от Кэролайн Бенн из LoQus23, компании, которая разрабатывает малую молекулу для воздействия на MSH3. MSH3 является генетическим модификатором БГ, что означает, что его генетическое «написание» и действия могут изменять время начала симптомов БГ. Он участвует в репарации ДНК, и известно, что он играет роль в соматической нестабильности — продолжающейся экспансии CAG-повторов со временем, которая может вызывать повреждение клеток и приводить к более раннему началу БГ.

Блокирование MSH3 с помощью препарата, как ожидается, задержит начало БГ. Кэролайн также отметила преимущества разработки малых молекул для БГ — их можно принимать перорально, они достигают клеток по всему телу и мозгу, их дозу можно регулировать для достижения наилучшего эффекта и прекращать прием при необходимости.

Это первый раз, когда LoQus (или любая другая компания!) показала данные in vivo (на животных) от реального препарата, нацеленного на MSH3. Он называется LQT-2011, и они показывают, что он ограничивает активность MSH3 и его партнеров, проникает в мозг мышей с БГ и, что наиболее важно, замедляет экспансию CAG-повторов. LoQus разработала улучшенный препарат нового поколения под названием LQT-23, который действует аналогично или лучше, и они движутся к клиническим испытаниям в ближайшем будущем!

Latus Bio: Разработка генетического лекарства от БГ

Последней компанией, о которой мы услышали, была Latus Bio, с презентацией от Чан-Хо Ча. Latus использует крутую технологию, разработанную в лаборатории Бев Дэвидсон, которая использует безвредные вирусы для доставки лекарств в различные части тела, включая мозг. Для своей программы по БГ Latus разрабатывает генную терапию, которая будет доставляться одним из этих крутых новых вирусов, способных достигать глубоких частей мозга. В вирус будет упакован препарат, который нацелен на MSH3 и снижает уровни этого белка.

Это похоже на то, что делает Loqus23 (воздействие на MSH3), но с другим подходом — однократная доставка в мозг, а не таблетка, которую нужно принимать ежедневно или еженедельно. Разработанный ими необычный вирус был протестирован на различных животных моделях, включая приматов, и они показали, что он может достигать структур мозга, важных для БГ, и доставлять свой груз. При разработке лекарств очень важно избегать непреднамеренных генетических побочных эффектов, которые могут причинить вред помимо БГ. Для снижения MSH3 Latus разработала микроРНК (miRNA), которая нацелена исключительно на MSH3, что предполагает минимальные «внецелевые» эффекты.

Они изучили, как их препарат влияет на соматическую нестабильность — процесс, при котором CAG-повторы могут со временем удлиняться в некоторых клетках тела. Чем больше препарата они использовали, тем сильнее снижался MSH3, и тем большее уменьшение соматической нестабильности они наблюдали — хорошие новости! Они смогли показать это на различных животных моделях, что обнадеживает, поскольку Latus готовится к проведению клинических испытаний этого препарата в ближайшее время (мы надеемся!).

Они смоделировали, какую пользу это может принести для поддержания здоровья нейронов, и результаты обнадеживают. Это моделирование поможет им выяснить, сколько именно вируса им потребуется доставить и какие люди с БГ (т.е. какого возраста и с каким количеством CAG-повторов) могут быть лучшими кандидатами для его получения в первоначальных испытаниях. Хотя клинические испытания часто разрабатываются для получения ответов как можно быстрее в определенной подгруппе людей с БГ, моделирование Latus предполагает, что люди на многих стадиях БГ могут получить пользу от их препарата.

Что интересно, Latus ожидает подать заявку IND к концу третьего квартала этого года! Этот тип заявки означает, что они общаются с FDA и готовятся к началу клинических испытаний этого препарата на людях.

Следите за новостями завтра!

На этом завершается первый день Симпозиума HD 2026 Milton Wexler Biennial. Но есть хорошие новости! Впереди еще 2 дня докладов, так что следите за обновлениями о последних исследованиях в области БГ.

Краткое содержание:

• Исследования БГ все больше сосредоточены на самых ранних стадиях заболевания. Энн Россер осветила достижения в понимании пожизненного прогрессирования БГ, а также проблему измерения тонких изменений достаточно точно для тестирования профилактических методов лечения.
• Ткань человеческого мозга раскрывает сложность БГ. Исследования связали паттерны потери клеток мозга с различными симптомами и предположили, что патология TDP-43 может способствовать развитию заболевания у некоторых людей, подчеркивая, что БГ не возникает в биологической изоляции.
• Ученые связывают соматическую экспансию CAG с потенциально вредными формами хантингтина. Предварительные данные человеческого мозга предполагают, что транскрипт HTT1a может быть увеличен при БГ, что подтверждает, но пока не доказывает, результаты, полученные на мышиных моделях.
• Новые данные о нормальной биологии хантингтина могут повлиять на стратегии лечения. Доклады исследовали эффекты гена БГ на развитие, возможные ранние эффекты более длинных CAG-повторов и тесную связь между HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. и его партнером HAP40.
• Терапевтический конвейер продолжает диверсифицироваться. Обновления варьировались от AMT-130 и проблем сравнения с внешними контрольными группами до подходов, нацеленных на экспандированный HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. и MSH3, включая малые молекулы и генные терапии, движущиеся к клиническим испытаниям.