Мечение «мусора»: Оборот токсичного хантингтина

Когда речь заходит об устранении беспорядка, создаваемого мутантным хантингтином (HTT), мы склонны думать о привлечении внешней помощи в мозг в виде препаратов, снижающих уровень HTT, или антисмысловых олигонуклеотидов (ASO). Легко забыть, что у нашего организма есть собственная «уборочная бригада» и системы утилизации отходов, которые отвечают за удаление токсичных и агрегированных белков.

В недавнем исследовании группы под руководством доктора Аарона Чехановера из Техниона — Израильского технологического института и доктора Хуу Фука Нгуена из Рурского университета в Бохуме, Германия, показали, что блокирование двух специфических участков белка HTT не позволяет ему быть помеченным как «мусор» и препятствует его удалению естественной системой утилизации отходов мозга. Это исследование предполагает, что мы можем способствовать лучшей очистке от токсичного HTT, добавляя к нему больше «мусорных меток», чтобы мозг знал, что нужно «вынести мусор»!

Встроенная система переработки и утилизации отходов организма

Клетки нашего организма имеют систему утилизации отходов для удаления любых повреждённых или неправильно свёрнутых белков до того, как они станут проблемой. Эти белки помечаются меткой под названием «убиквитин», которая обозначает их для утилизации.

Представьте, что клетки нашего тела похожи на оживленные склады. Мечение белков убиквитином — это как наклеивание ярко-оранжевых стикеров на ненужные или поврежденные упаковки, чтобы «уборочная бригада» знала, что их нужно выбросить. Без этих стикеров ненужные упаковки просто накапливаются на полу склада, мешая и препятствуя эффективной работе склада.

Аналогично, вмешательство в систему мечения убиквитином может привести к накоплению «мусорных» белков в клетках и, в конечном итоге, к образованию скоплений, известных как белковые агрегаты, которые могут оказывать токсическое воздействие на клетки.

Белки состоят из длинных цепочек аминокислотных строительных блоков, и только специфические аминокислоты в последовательности могут быть помечены убиквитином. Представьте, что каждая упаковка имеет только определенные места для мечения, куда можно прикрепить стикеры для утилизации.

В этом исследовании авторы изучили влияние изменения двух таких участков мечения в токсичном белке HTT, аминокислот 6 и 9, так что они больше не могут быть помечены убиквитином и отмечены для утилизации. Теперь этим ярко-оранжевым стикерам некуда деваться.

Неправильная утилизация «мусора» = большие кучи отходов

Ученые создали две мышиные модели БГ: одну с нормальной системой мечения убиквитином (Q134^KK) и одну, где аминокислоты 6 и 9 были изменены так, что они больше не могут быть помечены для утилизации (Q134^RR).

Они сравнили мышей, чтобы увидеть, как «мусорная забастовка» повлияла на свойства токсичного белка HTT. Без мечения убиквитином у мышей Q134^RR были более высокие уровни токсичного, мутантного HTT. Кроме того, их агрегаты мутантного HTT были больше по размеру. Без адекватных меток, чтобы пометить белок как «мусор», он начинает накапливаться и становится препятствием для клетки.

Больше «мусора» = более быстрое прогрессирование заболевания

У мышей Q134^RR, которые не могли пометить мутантный HTT как «мусор», наблюдалось большее уменьшение веса мозга по сравнению с мышами Q134^KK. Это означает большую дегенерацию и потерю мозговой ткани. У этих мышей также было гораздо больше воспалений, чем у мышей Q134^KK.

Исследователи также провели тесты для оценки двигательной функции мышей, такие как измерение того, как долго они могут оставаться на вращающемся стержне, измерение их походки и регистрация тремора и движений во сне. У мышей Q134^RR проблемы с движением развивались раньше, и их симптомы прогрессировали быстрее, чем у мышей Q134^KK.

Наконец, исследователи также изучили, как изменялись уровни генов, когда мутантный HTT не был помечен как «мусор». Это означает, что они изучали, как сети генов аномально включаются или выключаются по сравнению с контрольными мышами.

У мышей Q134^RR было затронуто больше генов, что привело к более тяжелой форме заболевания, более близкой к тому, что наблюдается у людей с БГ. Эти данные еще раз подчеркивают, что блокирование действия «уборочной бригады» организма пагубно при БГ.

Что это значит для БГ?

Это исследование подчеркивает важность собственной «уборочной бригады» организма в предотвращении чрезмерного накопления мутантного HTT. Когда мутантный HTT больше не может быть помечен для утилизации, заболевание значительно усугубляется.

Это предполагает, что поиск способа стимулировать наши «уборочные бригады» работать сверхурочно может быть полезным. Интересно, что ранее было показано, что одобренный FDA препарат дезонид способствует мечению HTT убиквитином и подавляет токсичность мутантного HTT. Следующим шагом будет попытка добавить больше «мусорных» меток к мутантному HTT, чтобы увидеть, может ли это замедлить эффекты БГ.

Краткое содержание:

• У организма есть своя «уборочная бригада» для дисфункциональных или нежелательных белков.
• Мутантный HTT склонен к образованию скоплений (агрегатов), требующих очистки для предотвращения дисфункции в клетке.
• Метки (убиквитин) могут быть добавлены для обозначения мутантного HTT для утилизации.
• Удаление места, куда добавляются эти метки, привело к накоплению мутантного HTT, что усугубило симптомы у мышей с БГ.
• Мечение мутантного HTT убиквитином чрезвычайно важно для очистки от токсичного белка, и если мы сможем еще больше стимулировать естественную «уборочную бригаду» организма, это может быть полезно для БГ.