Стволовые клетки и БГ: прошлое, настоящее и будущее

Все слышали о стволовых клетках, но пока что лечение стволовыми клетками при болезни Хантингтона разочаровывает. Ученые теперь могут создавать стволовые клетки из образцов кожи и даже исключить посредника, чтобы создавать клетки мозга напрямую. Лечение стволовыми клетками все еще далеко, но эти клетки уже ускоряют исследования БГ в лаборатории.

Незаменимые нейроны и атомные бомбы

Болезнь Хантингтона — это нейродегенеративное заболевание. Это означает, что симптомы вызваны гибелью клеток мозга, называемых нейронами. К сожалению для пациентов с БГ, нейроны в мозге обычно не заменяются после их гибели.

Откуда нам это известно? Долгое время ученые предполагали, что это так, основываясь на исследованиях на животных, но это было трудно доказать на людях. Но в 2005 году ученые провели замечательный эксперимент, используя радиацию, вызванную атомными бомбами, чтобы показать, что нейроны в мозге человека в основном не заменяются.

С середины 1940-х годов до всемирного договора о запрещении испытаний в 1963 году в атмосфере Земли были взорваны сотни атомных бомб. Эти бомбы высвободили большое количество особого типа углерода, который можно отличить от встречающегося в природе углерода. Измеряя количество этого углерода в нейронах и сравнивая его с количеством углерода, обнаруженного в деревьях известного возраста, ученые могли присвоить нейронам «день рождения».

Ученые определили, что нейроны в мозге имели дни рождения, очень близкие к фактическому дню рождения человека, которому они принадлежали. Таким образом, в целом, нейроны, которые у вас есть, когда вы умираете, — это те же самые, которые у вас были при рождении. Это одна из причин, почему нейродегенеративные заболевания, такие как БГ, настолько разрушительны — клетки, которые умирают, не заменяются.

Стволовые клетки и мечта о замене

Тот факт, что нейроны так важны и так незаменимы, объясняет, почему многие люди в восторге от стволовых клеток. Стволовые клетки — это особые клетки, которые обладают способностью превращаться во все различные клетки, составляющие тело, от клеток кожи до клеток печени и клеток мозга.

Каждый живущий человек начинал как одна клетка — оплодотворенная яйцеклетка. Клетка делилась, и новые клетки становились всеми многими типами клеток в организме. Способность делиться на клетки разных типов называется плюрипотентностью, и долгое время считалось уникальной особенностью стволовых клеток.

Стволовые клетки очень трудно достать. Исторически сложилось так, что единственным местом, где ученые знали, где их найти, был первоначальный источник всех клеток — эмбрион на ранней стадии. Небольшую массу клеток в развивающемся эмбрионе можно было выделить и вырастить в лаборатории. Эти клетки являются «эмбриональными стволовыми клетками», которые вызвали такие споры и волнения во всем мире. Эмбриональные стволовые клетки можно получить только из прерванных беременностей или из неиспользованных замороженных эмбрионов пар, проходящих лечение от бесплодия.

Уникальная особенность стволовых клеток превращаться в другие типы клеток сделала их очень важными для изучения, несмотря на трудности в их получении. Многие мечтали о том, что если бы мы могли понять, как клетки превращаются из одного типа клеток в другой, или «дифференцируются», мы могли бы восстанавливать поврежденные ткани. Если бы это было возможно, мы могли бы заменить умирающие клетки поджелудочной железы и вылечить диабет или восстановить разрывы в спинном мозге и восстановить движение параплегикам. Точно так же люди надеются, что мы могли бы использовать нейроны, созданные из стволовых клеток, для замены умирающих нейронов в мозге пациентов с такими заболеваниями, как болезнь Хантингтона.

Задача замены клеток мозга

Задача нейрона — «разговаривать» с другими нейронами с помощью электрических сигналов. Эта коммуникация является ключом ко всем замечательным вещам, которые делает мозг. Например, побуждение пошевелить пальцем начинается как электрический сигнал в нейроне в мозге возле верхней части головы. Он достигает нейрона в спинном мозге, который затем посылает другой сигнал до мышц вашего пальца. В конце всей этой сигнализации из конца нейрона, который начался в вашем спинном мозге, высвобождается облачко химических веществ, заставляющее мышцу в вашем пальце сокращаться.

Вы, наверное, заметили, что здесь преодолеваются большие расстояния. В этом движении от мозга до кончика пальца непосредственно участвуют только два нейрона. Но клетки действительно маленькие, не так ли? Так как же они достигают таких больших расстояний?

Нейроны выращивают чрезвычайно длинные отростки, называемые аксонами, которые действуют как электрические провода для отправки и получения сигналов. Эти аксоны могут быть чрезвычайно длинными: у жирафов аксоны достигают 15 футов (4,5 метра)!

Чтобы исправить повреждение в мозге, нам нужно думать об этих отростках и обо всех различных связях между нейронами, а также о самих клетках мозга. Исправление мозга — это не просто добавление большего количества клеток — трудность заключается в подключении клеток в правильном порядке.

Простое движение пальцем включает в себя пару клеток, соединенных в линию. Но некоторые специализированные нейроны в мозге имеют сотни тысяч связей с другими нейронами. Неправильное подключение может означать, что вся сеть не будет работать правильно.

Испытания стволовых клеток при болезни Хантингтона

В надежде, что нейроны могут знать, как выращивать новые связи самостоятельно, ученые попытались ввести незрелые человеческие нейроны из эмбриональной ткани непосредственно в пораженные области мозга пациентов с болезнью Хантингтона.

Результаты этих испытаний были неоднозначными. В одном испытании, где лечились пять пациентов, у троих из них симптомы стабилизировались или даже улучшились. Однако положительные результаты длились недолго — болезнь догнала их, и они снова начали ухудшаться.

Почему лечение разочаровало? Вероятно, по нескольким причинам, самая большая из которых заключается в том, что клетки просто не знали, какие связи устанавливать. Но, кроме того, введенные клетки не всегда были идеально здоровыми, и мозг с БГ, в который их помещали, также уже имел проблемы, что могло затруднить выживание клеток. Кроме того, введенные клетки генетически отличались от мозга, в котором они оказались, что может привести к тому, что иммунная система мозга атакует или «отторгает» клетки.

На данный момент мы просто не знаем, как сказать новым нейронам, как соединяться и устанавливать связи во взрослом мозге. Но из-за этих трудностей замена клеток в зрелом мозге вряд ли станет широко распространенной терапией для БГ в ближайшее время.

Итак, стволовые клетки бесполезны для БГ?

Эти трудности не означают, что стволовые клетки не имеют отношения к БГ.

Для ученых такая проблема — это вызов и возможность разгадать тайну. Нам нужно работать со стволовыми клетками, чтобы попытаться понять проблему установления правильных связей, с долгосрочной целью замены клеток в мозге.

Используя животных, мы можем практиковать это и пытаться узнать о возможностях повторного выращивания связей между клетками. Когда-нибудь эта работа может привести к технологии, которая позволит безопасно и точно заменять клетки в мозге.

Но даже несмотря на то, что мы еще не можем использовать стволовые клетки для лечения болезни Хантингтона, стволовые клетки важны прямо сейчас для помощи нам в понимании и изучении БГ.

Задача изучения живых клеток

У нас есть много хороших идей о том, как мутация БГ повреждает нейроны, но есть много вещей, которые мы до сих пор не знаем наверняка. И понимание проблемы является ключевым шагом на пути к ее решению.

Но действительно трудно проводить лабораторные исследования на человеческих нейронах. Живые клетки мозга человека очень трудно достать — большинство живых людей все еще используют свой мозг! И нейроны не делятся, поэтому ученые не могут даже взять несколько нейронов и вырастить большее количество.

Даже если бы у нас был источник взрослых человеческих нейронов, например, образцы тканей после операции на головном мозге, нейроны ненавидят, когда их удаляют из мозга, и плохо растут в лаборатории.

Мы можем выращивать нейроны, взятые у молодых мышей или крыс, но даже их трудно сохранить в живых. Важно отметить, что мы знаем, что существуют огромные различия между грызунами и людьми, особенно в том, как работают их клетки мозга.

Из-за этих трудностей многие клетки, используемые для изучения болезни Хантингтона в лаборатории, являются опухолевыми клетками, взятыми из различных видов рака. Они хорошо растут в лаборатории и просты в обращении. Использование этих клеток ускоряет исследования, но, конечно, БГ — это не рак, и нас может ввести в заблуждение изучение клеток, которые так сильно отличаются от уязвимых клеток при БГ.

Стволовые клетки как модели человеческих заболеваний

Стволовые клетки можно стимулировать к превращению в любой тип клеток в организме, обрабатывая их различными химическими веществами, называемыми «факторами роста». Мы все лучше и лучше понимаем процедуры и рецепты, позволяющие стволовым клеткам делиться на различные типы клеток.

Фактически, превращение стволовых клеток в нейроны оказывается одной из самых простых вещей, которые можно с ними сделать. Кажется, что стволовые клетки «хотят» превратиться в нейроны. Нейроны, созданные из стволовых клеток, можно использовать, чтобы попытаться понять, что идет не так при болезни Хантингтона, и попытаться это исправить.

Именно в этой области — базовой лабораторной работе по изучению того, что идет не так в клетках с мутацией БГ — стволовые клетки имеют потенциал прямо сейчас произвести революцию в исследованиях БГ.

Изучение БГ в типе клеток, которые умирают при этом заболевании, делает результаты исследований гораздо более правдоподобными — особенно когда клетки имеют человеческое происхождение. В последнее время многие крупные лаборатории БГ начали работать с нейронами, созданными из стволовых клеток, чтобы лучше понять это заболевание.

А потом все изменилось

Все, что мы знаем о стволовых клетках, изменилось в 2006 году. Два японских исследователя, Кадзутоси Такахаси и Синья Яманака, сообщили, что им удалось превратить обычные клетки кожи в стволовые клетки. Они выяснили, как «перепрограммировать» обычные клетки, взятые из образца кожи взрослой мыши, в клетки, которые было невозможно отличить от настоящих эмбриональных стволовых клеток. Они назвали эти новые клетки индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками или ИПС-клетками.

Благодаря этому единственному исследованию идея о том, что стволовые клетки можно получить только из эмбрионов, в основном изменилась в одночасье. Внезапно, вместо будущих методов лечения с использованием стволовых клеток из эмбрионов, мы могли представить себе лечение людей стволовыми клетками, созданными из их собственного тела — с их собственной ДНК.

Конечно, что касается лечения стволовыми клетками, проблема заставить клетку установить правильные связи все еще останется. Но ИПС-клетки, по крайней мере, могли бы решить проблемы снабжения и генетической разницы между введенными клетками и мозгом.

Потом все снова изменилось

Как только ученые привыкли к мысли, что стволовые клетки могут быть гораздо легче получить, чем они когда-либо представляли, все снова изменилось. В 2010 году группа исследователей из Стэнфордского университета сделала что-то, возможно, еще более замечательное.

Вместо того чтобы начинать с клеток взрослого человека, превращать их в стволовые клетки, а затем превращать эти стволовые клетки в другой тип клеток, они решили исключить посредника.

Они показали, что могут преобразовать клетки кожи непосредственно в нейроны. Начиная с образца кожи, они могли выращивать клетки в чашке, добавлять коктейль из химических веществ и генов для их перепрограммирования, и клетки кожи превращались в нейроны — те незаменимые клетки мозга, потеря которых лежит в основе многих заболеваний, включая БГ.

Ученые десятилетиями считали, что как только клетка «обязуется» быть тем или иным типом, это решение нельзя изменить. Очевидно, что это основное предположение неверно.

Преобразование клеток и БГ

Эти замечательные достижения — способность создавать плюрипотентные стволовые клетки из взрослых пациентов и способность напрямую перепрограммировать клетки взрослых — изменили ландшафт биологии.

То, что казалось научной фантастикой пять лет назад, внезапно стало возможным. Что бы ни ждало в будущем, как минимум, ученые теперь могут изучать нейродегенеративные заболевания в нейронах человека, выращенных из реальных пациентов.

Но даже с этими новыми источниками нейронов у нас остается проблема, заключающаяся в том, что простое введение их в мозг взрослых вряд ли эффективно заменит нейроны, которые умирают при болезни. Нам нужно найти способ восстановить правильные связи между ними, которые имеют решающее значение для правильного функционирования мозга. Над этим работают исследователи болезни Хантингтона, и это ближе, чем когда-либо, но все еще далеко.

Тем временем революция ИПС-клеток только начинает влиять на наше понимание болезни Хантингтона. По мере того, как методы становятся все более устоявшимися, ИПС-клетки станут важнейшими инструментами в поиске эффективных методов лечения.

Подробнее

• Исследование, описывающее создание «индуцированных плюрипотентных стволовых клеток» из клеток кожи взрослого человека (полная версия статьи требует оплаты или подписки)
• Исследование, описывающее прямое преобразование клеток взрослого человека в нейроны (полная версия статьи требует оплаты или подписки)