Терапевтическая конференция 2012 года: ретроспектива

В этом специальном отчете мы рассматриваем Ежегодную терапевтическую конференцию по болезни Хантингтона 2012 года, крупнейшее собрание охотников за лекарствами от БГ в этом году. На нас произвели впечатление несколько важных тем. Быстрое продвижение лекарств, разработанных для БГ, появление подхода «системной биологии» к рассмотрению болезни в ее целостности и растущее понимание, которое помогает нам разрабатывать и проводить испытания, чтобы оказать большое влияние на БГ.

Гористая пустыня Палм-Спрингс стала впечатляющим фоном для Терапевтической конференции по болезни Хантингтона 2012 года. Конференция, организованная CHDI, крупнейшим спонсором и движущей силой исследований БГ в мире, принимает многих ведущих мировых исследователей БГ, собирая их вместе для обсуждения последних исследований и формирования ценного сотрудничества для обмена опытом.

Системная биология

Конференция началась с необычной темы: акцента на системной биологии. Это абстрактный термин для простой идеи, что в биологии ничто не происходит изолированно. Как знают многие люди, ухаживавшие за пациентом с БГ, каждый симптом влияет на каждый другой симптом сложным и непредсказуемым образом. Системная биология — это применение этой идеи о том, что все взаимосвязано, к нашим исследованиям БГ — от молекул и клеток до сообществ.

Компьютеры и технологии теперь могут помочь ученым изучать гораздо больше вещей, чем может рассмотреть человеческий мозг одновременно. В качестве практического примера, становится так же легко секвенировать весь геном человека, как и проверить или измерить изменения в одном гене. Генерировать огромные объемы данных становится все легче — сложно превратить эти данные в полезную информацию. Как мы используем всю информацию, которую можем собрать, чтобы лучше понять БГ? Или — как мы превращаем идеи в мудрость?

Это то, чем занимается системная биология — и CHDI активно включился в эту область. Они наняли нового вице-президента, Кейта Эллистона, чья работа заключается в том, чтобы поощрять подход системной биологии для максимального использования работы ученых, занимающихся БГ. HDBuzz удалось взять интервью у Эллистона — ищите его в будущей статье.

CHDI даже обновил свой логотип, чтобы отметить это событие. Саймон Нобл представил новый логотип — дерево, состоящее из взаимосвязанных кругов, отражающее мнение CHDI о том, что атомы, гены, клетки и люди фундаментально связаны в поисках эффективных методов лечения БГ.

Подход системной биологии был изложен в серии докладов, начатых Ли Худом (Институт системной биологии, Сиэтл). Худ десятилетиями применял технологии к болезням человека, и его организация недавно серьезно заинтересовалась БГ. В качестве примера того, какая работа сейчас возможна, команда Худа секвенирует целые геномы нескольких семей с БГ — ища очень редкие изменения ДНК, которые влияют на возраст начала симптомов БГ. Идея состоит в том, что если мы сможем понять, почему у некоторых людей позднее или раннее начало, мы могли бы определить новые мишени для разработки лекарств.

Развивая эту тему, Джим Гуселла размышлял о своей работе по выявлению генов, влияющих на прогрессирование БГ. Команда Гуселлы недавно объединила и повторно проанализировала множество данных, используя современные статистические методы, чтобы переоценить, выдержали ли ранее сообщенные «генетические модификаторы» проверку. Гуселла планирует применять методы анализа, используя взаимосвязанность генов, чтобы получить максимальную отдачу от крупных генетических исследований, которые проводятся.

Ханчуань Пенг (Медицинский институт Говарда Хьюза) продемонстрировал один впечатляющий пример того, как системная биология может улучшить наше понимание. Используя передовые технологии, он создал невероятно подробные 3D-карты червей под названием C. elegans, которые обычно используются в генетических исследованиях. Эти карты помогут нам перейти на уровень, где болезни или методы лечения можно будет рассматривать с точки зрения того, как они влияют на целые сети клеток.

Подавление генов

Подавление генов — это простая идея с большими перспективами в качестве лечения болезни Хантингтона. Препараты для подавления генов — с такими названиями, как РНК-интерференция и ASO — специально созданы для прикрепления к молекуле-мессенджеру, которая производится из гена БГ. Как только препарат прикрепляется к молекуле-мессенджеру, выработка мутантного белка снижается. Надежда состоит в том, что это позволит нейронам, пораженным БГ, восстановиться.

Пока что все данные, полученные в ходе испытаний на животных, указывают на то, что препараты для подавления генов эффективны и достаточно безопасны для перехода к клиническим испытаниям на людях. В настоящее время по крайней мере четыре команды планируют испытания для тестирования различных препаратов для подавления генов у пациентов с БГ. На терапевтических конференциях уже обсуждалось подавление генов, но это было другое — здесь речь шла о практических аспектах быстрого и безопасного проведения испытаний препаратов на людях, а также о предвидении и избежании возможных ловушек.

Фрэнк Беннетт выступил от имени Isis Pharmaceuticals, компании, которая специализируется на препаратах для подавления генов, называемых ASO. ASO — это ДНК-подобная молекула с одной нитью, а не с двумя. ASO хорошо распространяются по мозгу, поэтому Isis планирует вводить препарат в жидкость у основания позвоночника. Это может звучать ужасно, но помните, что альтернативой является введение препаратов в мозг. Беннетт сообщил, что Isis в настоящее время ввела препараты ASO для подавления генов более чем 2000 пациентов с различными заболеваниями — послужной список, который дает некоторую уверенность.

Беннетт обсудил разработку препарата ASO для подавления генов Isis для лечения болезни Хантингтона. Испытание по введению препарата ASO в спинномозговую жидкость обезьян показало, что он достигает различных областей мозга, особенно коры (это морщинистая поверхность мозга). Глубокое вещество мозга, которое поражается на ранней стадии БГ — полосатое тело — получило меньшую дозу препарата, но только испытания на людях покажут нам, достаточно ли этого, чтобы изменить ситуацию. К счастью, препарат хорошо переносился и не причинил никакого очевидного вреда — важный шаг на пути к испытаниям на пациентах.

В настоящее время Isis сосредоточена на препаратах, которые подавляют обе копии гена БГ, которые есть у всех нас. Это легче сделать и легче протестировать, поэтому имеет смысл начать с этого подхода. Но Isis также работает над препаратами, которые нацелены только на мутантный ген, оставляя «нормальную» копию нетронутой. Они вывели специальных мышей с БГ, чтобы помочь им протестировать эти «аллель-специфические» препараты для подавления генов.

Нил Аронин из Массачусетского университета представил познавательную информацию о некоторых проблемах, которые он пытается решить в области препаратов для подавления генов. Аронин особенно заинтересован в аллель-специфических препаратах, которые нацелены только на мутантный ген. Как и другие группы, работающие над подавлением генов, команда Аронина начала сосредотачиваться на практических аспектах проведения испытаний на людях. Он привлек коллегу-нейрохирурга, чтобы попробовать что-то новое и необычное — провести операцию на мозге овцы. У овец мозг почти такой же большой, как и у людей, поэтому они идеально подходят для совершенствования методов сканирования и хирургии, которые потребуются для доставки препаратов для подавления генов пациентам.

Аронин также тщательно продумывает минимизацию возможных побочных эффектов препаратов для подавления генов. Используя гигантские детали Lego, он продемонстрировал, как молекула препарата может быть разбита на более мелкие части, каждая из которых все еще может связываться с молекулой-мессенджером — возможно, выключая другие гены, которые мы предпочли бы не трогать. Улучшение наших знаний о том, как клетки разрушают препараты для подавления генов, поможет нам разрабатывать препараты, которые минимизируют эти «внецелевые» эффекты.

Некоторые из самых передовых результатов, полученных на сегодняшний день в области подавления генов БГ, были недавно опубликованы командой из трех человек, состоящей из компании медицинских технологий Medtronic, производителя препаратов РНК-интерференции Alnylam и исследователей из Университета Кентукки. Билл Каэммерер из Medtronic сообщил, что клиническое испытание их препарата и метода доставки пациентам уже находится на продвинутой стадии планирования.

Каэммерер обсудил проблему выяснения того, сработал ли препарат у пациентов — непростой вопрос, потому что БГ вызывает изменения медленно, в течение многих лет. Если нам повезет, мы увидим улучшения в клинических измерениях. Но это не гарантировано, даже если препарат работает. Поэтому нам нужен запасной план.

Измерения мозговых биомаркеров могут помочь — химические вещества, высвобождаемые, когда нейроны неисправны или умирают. Если лечение изменяет уровни этих биомаркерных химических веществ, это может дать ключ к тому, работает ли препарат. Medtronic предлагает использовать несколько возможных биомаркеров, чтобы помочь провести свои испытания.

Стив Чжан (Sangamo BioSciences) рассказал о подходе «следующего поколения» к подавлению генов с использованием препаратов на основе цинковых пальцев. Это дизайнерские препараты, которые могут прикрепляться непосредственно к выбранным последовательностям в нашей ДНК. Препараты на основе цинковых пальцев могут напрямую предотвратить считывание гена БГ или даже — в далеком будущем — осуществить «редактирование генома», чтобы вырезать плохой ген целиком. Эти методы еще далеки от нас, но здорово знать, что эти захватывающие технологии применяются к БГ, так что, надеюсь, мы увидим постоянное улучшение нашей способности воздействовать на болезнь.

Ближайшие соседи

Все возлагают большие надежды на подавление генов, но мы должны быть осторожны, чтобы не складывать все яйца в одну корзину. Одних только препаратов для подавления генов может быть недостаточно, чтобы полностью остановить БГ, и большинство исследователей считают, что может потребоваться несколько методов лечения, направленных на различные аспекты БГ. Поэтому сессия по «восходящим» и «нисходящим» мишеням была важна.

Под этим мы подразумеваем «ближайших соседей» непосредственно до и после образования белка хантингтина. Первый шаг к созданию белка — это создание РНК «молекулы-мессенджера», используя ген БГ в качестве шаблона. Этот процесс производства РНК является «восходящим» соседом. Сосед на «нисходящей» стороне — это то, что происходит после образования белка: добавляются химические метки, которые изменяют то, как белок обрабатывается в клетках. Этот процесс называется посттрансляционной модификацией.

Почему стоит сосредоточиться на этих ближайших соседях? Они находятся близко к самому мутантному белку, поэтому небольшие изменения в этих процессах могут существенно повлиять на многие плохие эффекты белка.

Мелисса Мур (Массачусетский университет) объяснила, как можно использовать аппарат для производства РНК в клетках для лечения БГ. Препараты, которые воздействуют непосредственно на РНК, нельзя принимать в форме таблеток, и для их попадания в мозг требуется операция. Преимущество воздействия на машины для производства РНК, а не на саму РНК, заключается в том, что могут работать препараты «малых молекул» — химические вещества, которые можно принимать в виде таблеток.

На практике мы можем в конечном итоге воздействовать как на РНК-мессенджер, так и на машины для производства РНК. Например, недавно было обнаружено, что белок под названием SPT4 участвует в считывании длинных CAG-повторов в нашей ДНК. Препарат, нацеленный на SPT4, может усилить действие препарата для подавления генов, чтобы помочь ему нацелиться на мутантную копию гена. Препараты, которые воздействуют на машины для производства РНК в клетках, уже тестируются при таких заболеваниях, как кистозный фиброз, и аналогичные подходы сейчас изучаются при БГ.

Наоко Танесе (Нью-Йоркский университет) обсудила интригующую новую роль белка хантингтина. У хантингтина много функций, и все время открываются новые. Команда Танесе обнаружила, что хантингтин тусуется с несколькими молекулами РНК-мессенджера, что поднимает вопрос о том, что одной из задач хантингтина может быть «перемещение» РНК по клеткам. Добавляя еще один уровень интриги, кажется, что хантингтин может даже перемещать свою собственную молекулу РНК-мессенджера. Понимание основных функций хантингтина важно, поскольку мы приближаемся к стадии изменения производства и функции хантингтина у пациентов.

Переходя к «нисходящему» ближайшему соседу, Лиза Эллерби рассмотрела массив «меток», которые можно добавлять к различным частям белка хантингтина. Различные молекулярные машины, называемые ферментами, добавляют и удаляют каждую метку в зависимости от ситуации, в которой оказывается клетка.

Как мы узнаем, какие метки и какие ферменты наиболее важны? Марси Макдональд из Массачусетской больницы общего профиля предположила, что мы можем использовать необычную природу мутации БГ, чтобы помочь нам решить. Мы знаем, что мутантный белок хантингтина становится более токсичным, если он содержит больше глутаминовых строительных блоков — каждый из которых соответствует одному «CAG» в гене БГ. Макдональд произвела белки хантингтина, содержащие различное количество глутамина. Модификации, которые обнаруживаются в более длинных белках, могут быть наиболее важными, на которых следует сосредоточиться.

Дмитрий Крайнц (также из Массачусетской больницы общего профиля) представил обновленную информацию об одном типе посттрансляционной модификации, называемой ацетилированием. Прикрепление «ацетильной» метки к белку хантингтина говорит клеткам избавиться от него, растворив его. Фермент под названием HDAC4 удаляет ацетильные метки, поэтому мы ожидаем, что снижение активности HDAC4 будет полезным. Когда команда Крайнца вывела клетки без HDAC4, они обнаружили признаки того, что удаление хантингтина было увеличено.

Один фермент HDAC, сиртуин-1, находится в центре текущего испытания лекарств при БГ. Селисистат — препарат, который снижает активность сиртуина-1 — тестируется в Европе в испытании под названием PADDINGTON. Команда Крайнца обнаружила, что препарат действительно воздействует на сиртуин-1, увеличивая ацетил-метки, как и ожидалось. Опубликованные результаты первой фазы испытания, надеюсь, расскажут нам больше.

Маленькое — это прекрасно

Охотники за лекарствами немного одержимы малыми молекулами. Большие или сложные химические вещества, как правило, не подходят для хороших лекарств, потому что они обычно нестабильны и с трудом проникают в мозг. Таким образом, идеальным лекарством является малая молекула, которая поражает выбранную мишень. Разработчики лекарств проводят множество химических настроек, чтобы максимизировать желаемые свойства и уменьшить побочные эффекты.

Одной из мишеней, где разработка лекарств значительно продвинулась за последний год, является ингибирование фосфодиэстеразы (ФДЭ). Вари Бомонт из CHDI и Крис Шмидт из Pfizer совместно представили результаты своего сотрудничества. В прошлом году мы слышали о синапсах — химических связях, которые передают сигналы между нейронами — и ферментах ФДЭ, которые разрушают сигнальные молекулы на дальней стороне синапсов. Мы знаем, что синаптическая функция нарушается при БГ, и что это, по-видимому, связано с функционированием ферментов ФДЭ. Поскольку связи имеют первостепенное значение в мозге, есть надежда, что восстановление синаптической функции может улучшить симптомы БГ — и, если нам повезет, это может также замедлить процесс дегенерации.

Существует множество ферментов ФДЭ, и тщательное изучение выявило ФДЭ9 и ФДЭ10 как наиболее вовлеченные в БГ, и наиболее вероятные возможные мишени для лекарств. Изучая живые срезы мозга мыши с БГ, мы можем выявить аномальное электрическое поведение. Бомонт сообщил, что использование лекарств для ингибирования ФДЭ 9 и 10 восстановило благоприятные электрические свойства в этих срезах мозга. Что особенно заманчиво, это включало улучшения в долгосрочных функциях, которые, как считается, лежат в основе обучения и памяти.

Шмидт объявил о тщательно продуманном плане Pfizer по продвижению ингибиторов ФДЭ к испытаниям на людях. ФДЭ10, более перспективная мишень, является приоритетным кандидатом. Сначала Pfizer проведет исследования на животных, чтобы оценить безопасность и эффективность препарата. Мы не можем разрезать мозг людей и вставлять электроды, поэтому нам понадобятся биомаркеры, чтобы получить предварительное представление о том, делает ли препарат то, что мы хотим. Это тот же принцип, который мы упоминали ранее для испытаний по подавлению генов. Для Pfizer это означает разработку новых методов визуализации мозга для изучения функционирования синапсов у людей.

График Pfizer для своего ингибитора ФДЭ10 включает исследования на людях в конце 2012 года и более крупное 6-месячное испытание, запланированное на 2013-14 годы. «Речь идет не о том, чтобы сломя голову броситься в испытание… а о клиническом эксперименте, — сказал Шмидт, — поэтому, преуспеем мы или потерпим неудачу, мы многому научимся».

Ингибиторы KMO были одной из главных тем в терапевтических новостях о БГ в 2011 году. KMO — это фермент, который изменяет баланс между химическим веществом, защищающим нейроны — Kyna — и другим, который вредит им — Quin. Сообщалось, что препарат, разработанный группой Пола Муховски, JM6, снижает активность KMO и позволяет мышам с БГ жить дольше. Владислав Мрзляк представил главного кандидата в ингибиторы KMO от CHDI — CHDI-246. Этот дизайнерский препарат обладает благоприятными свойствами и пока, по-видимому, вызывает здоровые изменения в химии мозга и кажется безопасным. Интересно, что, как и JM6, CHDI-246 фактически не проникает в мозг. Вместо этого он, по-видимому, оказывает положительное воздействие, ингибируя KMO в клетках крови. Это новый и новаторский подход к разработке лекарств для мозга, но если он сработает, он, вероятно, приживется.

CHDI сейчас продолжает испытания CHDI-246 на трех различных моделях БГ на грызунах. Это более строгий подход, чем проходят многие препараты, но мы считаем, что крайне важно тестировать препараты таким образом, чтобы только лучшие из них попадали в дорогостоящие и трудоемкие испытания на людях.

Другой фармацевтический гигант, Novartis, только что завершил испытание на людях с БГ. Грэм Билбе описал, как их препарат, Мавоглурант, блокирует глутаматные рецепторы в мозге и предназначен для лечения симптомов БГ, особенно нежелательных движений. Результаты испытания должны быть объявлены в ближайшее время. Один важный урок здесь заключается в том, как много времени требуется, чтобы превратить идею в лекарство — идея блокирования глутаматных рецепторов возникла десятилетия назад и, после многих лет интенсивной работы, только сейчас тестируется на пациентах.

С первого раза

Поскольку все эти препараты готовы к тестированию, крайне важно, чтобы следующее поколение испытаний на людях с БГ было умным и эффективным. Тестирование лекарств невероятно дорого, поэтому важно сделать все правильно с первого раза. К счастью, это область исследований БГ, в которой был достигнут реальный прогресс, и мы считаем, что теперь мы готовы протестировать лекарства, ожидающие своего часа.

Во главе усилий CHDI по клиническим испытаниям стоит Кристина Сампайо. Будучи бывшим главой Европейского агентства лекарственных средств, Сампайо обладает богатым опытом в тестировании лекарств и получении разрешений на их использование, и теперь ее силы сосредоточены, как лазер, на болезни Хантингтона! Сампайо, которая не стесняется высказывать спорные мнения, заявила, что мы должны отказаться от подходов, которые не принесли результатов в прошлом. Нам нужно проводить умные испытания, а не большие или длительные, предположила она.

Сампайо также отметила, что новые методы лечения, вероятно, будут сначала тестироваться на людях с симптомами БГ, где можно судить об успехе. Методы лечения, которые работают, затем будут протестированы, чтобы увидеть, могут ли они предотвратить развитие симптомов. Она повторила более раннюю идею о том, что для борьбы с БГ может потребоваться несколько методов лечения с разными эффектами.

Сара Табризи (Университетский колледж Лондона), ознаменовав конец одной эпохи и начало новой, объявила окончательные 3-летние данные международного исследования TRACK-HD. TRACK-HD был направлен на выявление наилучшей комбинации измерений для тестирования лекарств на разных стадиях БГ — биомаркеров, о которых мы упоминали ранее. Табризи продемонстрировала, как инструментарий TRACK-HD можно использовать для определения того, сколько людей потребуется для испытания любого лекарства и какие биомаркеры лучше всего подходят для его тестирования.

TRACK-HD выявил изменения в мозге задолго до официальной постановки диагноза симптомов БГ. Это может звучать тревожно, но это также можно рассматривать как хорошее, потому что это предполагает, что мозг на самом деле очень хорошо компенсирует повреждения. Как выразилась Табризи, «есть многое, что мы можем спасти».

Имея это в виду, Табризи объявила о новом исследовании TrackOn-HD, направленном на изучение этих функциональных изменений в мозге с БГ до появления признаков заболевания, чтобы помочь нам понять, как мозг компенсирует и, надеюсь, предоставить нам биомаркеры для испытаний при «предманифестной» БГ.

Мышление в масштабе

Разговоры о «начале» симптомов БГ подготовили почву для того, чтобы Марк Гуттман (Центр двигательных расстройств, Онтарио) открыл дебаты о том, как определяется болезнь Хантингтона. БГ присутствует с рождения, начинается ли она, когда ее диагностирует невролог, или существует «спектр» симптомов, которые появляются постепенно в течение многих лет? Это важная тема, потому что диагноз «начало» обычно используется для принятия важных решений, таких как работа и планирование семьи, а также контролирует участие в клинических испытаниях и одобрение новых лекарств.

Эта область, вероятно, менее противоречива, чем можно подумать, судя по сильным мнениям, которые часто можно услышать. И пациенты, и врачи осведомлены о «мягких» изменениях, которые предшествуют «официальному» диагнозу БГ. Так что, возможно, все, что нужно, — это договориться о лучшем языке для их описания. Началось обсуждение с мировым сообществом, направленное на выяснение этой области.

В своем заключительном выступлении Майкл Хейден (Университет Британской Колумбии) заглянул далеко вперед. Недавние данные показали, что БГ может быть в два раза чаще, чем считалось ранее. Объедините это со старением населения, и конечным продуктом, по утверждению Хейдена, является то, что БГ станет относительно распространенным заболеванием, причем большинство случаев будет приходиться на пожилых людей — об этом необходимо будет подумать планировщикам здравоохранения. Между тем, исследования Хейдена образцов спермы, чтобы выяснить, как часто увеличивается или уменьшается количество CAG, вероятно, повысят надежность генетического консультирования для людей, подверженных риску БГ.

Новая эра

Мы возлагали большие надежды на Терапевтическую конференцию 2012 года и не были разочарованы. В разработке лекарств от болезни Хантингтона начинается новая эра, когда ряд методов лечения, предназначенных для пациентов, были специально разработаны для БГ, с использованием знаний, кропотливо полученных с момента открытия мутации БГ почти двадцать лет назад. Это ставит нас в совершенно иное положение, чем то, в котором мы находились еще пять лет назад.

У нас есть не только лекарства для тестирования — и больше в разработке — но и четкое представление о том, как их тестировать, благодаря таким исследованиям, как TRACK-HD. Предстоящие клинические испытания должны быть хорошо организованными, умными и эффективными. Нет никакой гарантии, что какое-либо экспериментальное лечение сработает, но мы можем быть уверены, что испытания и лекарства, которые они тестируют, будут настолько хороши, насколько это возможно.

Что касается конкретики, следите за новостями о препаратах-ингибиторах ФДЭ и испытаниях по подавлению генов в ближайшие месяцы и годы. Где бы вы ни читали эту статью, вы сможете узнать последние новости из мира исследований методов лечения БГ.

Подробнее

• Наша последняя статья о подавлении генов
• Наша статья об SPT4 и идее использования механизма создания РНК в качестве мишени для лекарств
• Наша статья о сиртуине-1
• Наша статья о препаратах на основе цинковых пальцев
• Наша статья об ингибировании KMO
• Наша статья о Track-HD
• Фонд CHDI, организаторы Терапевтической конференции