Когда восстановление ДНК идет не по сценарию: Как небольшое изменение в FAN1 может ускорить развитие болезни Хантингтона

Две исследовательские группы раскрыли, как небольшое изменение в FAN1, белке для восстановления ДНК, может ускорить развитие болезни Хантингтона (БГ). В следующих друг за другом статьях в журнале Nature Communications они показывают, как одна-единственная мутация, которая, как известно, влияет на время появления симптомов, препятствует правильной работе FAN1. Это, по-видимому, усложняет задачу клеток по сдерживанию вредных изменений ДНК. Давайте посмотрим, что они обнаружили.

Восстановление ДНК и расширение повторов в HD

Поддерживать наш генетический материал в порядке — это постоянная работа для клеток нашего тела. Наша ДНК постоянно подвергается стрессу из-за всевозможных повреждений, начиная от повреждений, вызванных ультрафиолетовым излучением солнца, и заканчивая исправлением молекулярных ошибок, чтобы не допустить новых мутаций, и клетки полагаются на сеть восстанавливающих белков, чтобы устранить проблемы до того, как они причинят вред.

Было показано, что роль этих игроков, занимающихся восстановлением ДНК, важна при HD. В частности, многие группы исследователей показали, что область буквенных повторов ДНК C-A-G гена HTT может становиться все длиннее и длиннее с течением времени в некоторых типах клеток. Считается, что эта так называемая соматическая нестабильность, или соматическая экспансия, играет главную роль в том, насколько рано и насколько тяжело проявляется заболевание.

FAN1 — один из нескольких белков, которые помогают управлять этими повторяющимися последовательностями ДНК, обычно предотвращая их разрастание с течением времени. Другой ключевой игрок в этом процессе восстановления — PCNA, белок, который действует как актер второго плана, помогая ведущим игрокам, включая такие белки, как FAN1, придерживаться сценария во время восстановления ДНК.

Мутация R507H в FAN1

Как правило, чем больше у человека номер CAG, тем раньше он начинает испытывать симптомы HD. Однако мы также знаем, что у двух людей с одинаковым номером CAG симптомы могут проявляться с разницей в несколько десятилетий. Отчасти это связано с так называемыми генетическими модификаторами: другими изменениями ДНК в геноме, помимо мутации HD, которые связаны с различиями в сроках начала симптомов.

Некоторые люди с БГ несут специфическое изменение в белке FAN1, известное как мутация R507H. Хотя это может показаться запутанным кодом, буквы и цифры позволяют исследователям точно знать, где и в чем заключается изменение, подобно номерам страниц и строк в сценарии — в 507-м месте FAN1 белковый строительный блок «R» заменен на «H».

Это однобуквенное изменение изменяет всего один строительный блок в белке, состоящем из более чем 1 000 строительных букв, или аминокислот. Несмотря на то, что это небольшое изменение, у людей, несущих этот вариант FAN1, как правило, симптомы развиваются гораздо раньше, чем ожидалось, исходя исключительно из их номера CAG. До сих пор причина этой связи была недостаточно хорошо изучена.

Используя мощные микроскопы, исследователи смогли визуализировать, как FAN1 обычно связывается с PCNA. Это связывание позволяет FAN1 правильно расположиться на ДНК, чтобы выполнять свою работу по восстановлению. Но мутация R507H ослабляет это взаимодействие, снижая способность FAN1 удерживаться на PCNA и оставаться на месте во время ремонта.

Более пристальный взгляд на последствия

В обоих исследованиях подробно изучалось влияние мутации R507H. Одно из них показало, что способность FAN1 разрезать петли, образующиеся в CAG-повторах ДНК, снижена. Другое предположило, что весь комплекс FAN1-PCNA-DNA был менее стабильным и менее эффективным в репарации ДНК, когда присутствовала мутация R507H.

Такие петли ДНК также называют экструзиями, поскольку они неловко торчат из спирали ДНК, как реквизит на сцене. Такие экструзии обычно образуются в регионах с большим количеством повторов, например, в тракте CAG в гене хантингтина. Чем длиннее они, тем более громоздкими они становятся. Если их не устранить должным образом, они могут привести к дальнейшему расширению, со временем усугубляя симптомы HD.

Почему это важно

Эти результаты позволяют объяснить, почему мутация R507H может быть связана с более ранним началом БГ: мутация нарушает восстановительную активность FAN1, что может привести к более быстрому накоплению вредных изменений ДНК и более активному соматическому разрастанию. В целом, это может объяснить, почему данный генетический модификатор ускоряет появление симптомов HD.

Эти подробные сведения о том, как FAN1 может сбиться со сценария у некоторых людей с БГ, не только углубляют наше понимание болезни, но и открывают новые направления для лечения. Выяснив точную роль FAN1 в патологии БГ, исследователи смогут начать изучать способы восстановления надлежащей функции репарации, например, разрабатывая терапию, стабилизирующую взаимодействие FAN1-PCNA или повышающую уровень FAN1.

И есть компании, которые уже занимаются именно этим! Например, компания Harness Therapeutics работает над созданием специализированных молекул ДНК, известных как антисмысловые олигонуклеотиды, или ASO, которые призваны увеличить производство FAN1, с общей целью сделать повтор C-A-G короче.

Хотя большая часть терапевтических исследований в области БГ была направлена на снижение уровня вредного белка хантингтина, эти результаты позволяют предположить, что усиление естественных процессов восстановления ДНК в клетке может предложить другой способ замедлить прогрессирование болезни. Возможно, когда-нибудь это можно будет применять вместе со снижением уровня хантингтина. Чем больше подходов мы изучим, тем больше шансов найти эффективную терапию HD.

Наконец, распознавание этой мутации у людей с БГ может помочь в выборе стратегии лечения в будущем, указывая на время, когда терапия будет назначаться с учетом генетических особенностей каждого человека.

Движение вперед

Благодаря этим двум новым исследованиям мы теперь имеем более четкое представление о том, как небольшое изменение в FAN1 может нарушить баланс, ускорив прогрессирование HD. Это стало возможным только благодаря щедрости семей с БГ по всему миру, которые предоставили образцы для большого генетического исследования, впервые выявившего этот вариант.

Благодаря дальнейшим исследованиям, возможно, однажды мы сможем исправить или компенсировать этот сдвиг, помогая людям с HD жить более здоровой и долгой жизнью.

Резюме

• FAN1 — один из нескольких белков репарации ДНК, которые помогают держать повторяющиеся последовательности ДНК под контролем.
• Специфическое изменение в FAN1, называемое R507H, по-видимому, снижает его способность взаимодействовать с PCNA, другим ключевым белком восстановления.
• Это нарушение, по-видимому, затрудняет управление клетками CAG-повторами в гене хантингтина, что потенциально ускоряет наступление HD.
• Понимание этого процесса открывает путь к новым терапевтическим стратегиям, таким как стабилизация путей восстановления ДНК.
• Эти открытия стали возможны благодаря семьям с HD по всему миру, чей вклад в генетические исследования позволил обнаружить эту мутацию.

Узнайте больше:

«Точечная мутация FAN1, связанная с ускоренным развитием болезни Хантингтона, изменяет ее PCNA-опосредованную сборку на ДНК» (открытый доступ).

«Структурные и молекулярные основы функции PCNA-активируемой нуклеазы FAN1 в репарации ДНК» (открытый доступ).