Ученые разработали инструмент, позволяющий “увидеть” токсичные клоки белка гентингтина с помощью специальных сканеров. У людей с болезнью Гентингтона (БГ) вырабатывается токсичная форма белка гентингтина, который образует скопления в клетках их организма, и накапливается по мере прогрессирования БГ. Отслеживание того, как эти агрегаты формируются со временем у людей с БГ, или как они меняются, когда люди с БГ прибегают к различным методам лечения, может помочь нам лучше понять процесс прогрессирования БГ и то, какие лекарства могут помочь пациентам больше всего.

Что это за белковые скопления?

У каждого из нас есть 2 копии гена гентингтина, но у людей, страдающих болезнью Гентингтона (БГ), одна из этих копий имеет мутацию, называемую экспансией повтора. Эта мутация происходит в повторяющемся участке ДНК-кода гена гентинтина, в котором буквы “C”, “A” и “G” повторяются снова и снова. Если у вас нет БГ, в вашем гене гентингтина будет менее ~35 CAG-повторов, но у людей с БГ мутация означает, что у них будет более 35 CAG-повторов в одном из генов гентингтина.

Ген гентингтина – это рецепт, по которому наши клетки производят белок гентингтин, поэтому если изменить код ДНК этого рецепта, то изменится и белок, который образуется в нашем организме. Белки изготавливаются из длинных цепочек химических веществ, называемых аминокислотами, в соответствии с инструкциями, заложенными в нашей ДНК. Буквы ДНК “CAG” являются рецептом для аминокислоты глутамина. Это означает, что если число повторов CAG увеличивается, то в белке гентингтина будет гораздо больше повторяющихся глутаминов. Молекулы белка гентингтина со слишком большим количеством глутамина не могут собираться должным образом и образуют токсичные скопления.

Мы уже давно знаем об этих агрегатах, и их можно увидеть в головном мозге людей с БГ, если посмотреть на них под микроскопом. Однако отследить эти скопления у живых пациентов было непросто, и большинство наших знаний о них получено при изучении посмертных образцов головного мозга, полученных от животных моделей БГ или пациентов, которые любезно пожертвовали свой головной мозг для исследований.

Почему мы хотим посмотреть на эти злополучные агрегаты?

Ученые из многих лабораторий Великобритании, Германии, Италии, Швеции и США разработали молекулярные инструменты, которые теперь позволяют нам “увидеть” эти агрегаты у живых животных и, надеемся, в скором времени у пациентов с БГ. Эти вещества связываются с белковыми скоплениями гентингтина и содержат химическую метку, называемую радиометкой, что означает, что они светятся, когда на них смотрят с помощью ПЭТ (позитронно-эмиссионной томографии).

Этот тип молекулярных препаратов известен как ПЭТ-трейсеры и используется в различных медицинских и диагностических учреждениях для того, чтобы врачи и исследователи могли получить изображение определенных частей вашего тела. Различные типы трейсеров можно проглотить, инъецировать или вдохнуть в зависимости от того, какая часть вашего тела исследуется. После того как в организм пациента вводится ПЭТ-трейсеры, он проходит сканирование, и просматриваемая часть тела подсвечивается на снимке, если там находится мишень ПЭТ-трейсера, поскольку трейсеры обладают небольшой радиоактивностью. Подобные инструменты были разработаны для изучения других заболеваний, например, Питтсбургское соединение B, которое используется для изучения похожих агрегатов у людей с болезнью Альцгеймера.

Создание ПЭТ-трейсеры, позволяющих исследователям увидеть токсичные скопления белка гентингтина, является привлекательной идеей по нескольким причинам. Во-первых, ПЭТ-сканирование можно проводить пациентам в разные временные точки на протяжении всей их жизни, чтобы мы могли проследить, как эти агрегаты накапливаются с течением времени в процессе прогрессирования БГ. Многие из существующих методов изучения скоплений гентингтина в головном мозге пациентов в настоящее время могут быть выполнены только в самом конце заболевания на посмертных тканях.

Во-вторых, ПЭТ-сканирование является неинвазивной процедурой и позволяет нам заглянуть прямо в головной мозг, в то время как более инвазивные процедуры, такие как измерение белка гентингтина в цереброспинальной жидкости, дают лишь косвенное представление о том, что, по нашему мнению, происходит в головном мозге. В-третьих, агрегаты образуются из токсичной формы белка гентингтина, поэтому ПЭТ-сканирование позволит исследователям измерять изменения именно этой формы мутантного гентингтина. Это отличается от большинства способов измерения и анализа гентингтина в цереброспинальной жидкости или крови, которые определяют все различные формы гентингтина, включая его здоровый вариант.

Разработка первого ПЭТ-лиганда для гентингтина

В августе прошлого года была представлена ранняя версия этих препаратов под названием CHDI-180R – впервые был создан ПЭТ-трейсер для белка гентингтина! Команда под руководством Селии Домингес из Фонда CHDI показала, что молекула CHDI-180R способна очень прочно связываться с токсичными скоплениями белка гентингтина в лабораторных условиях. Они также использовали CHDI-180R, чтобы показать, где находятся агрегаты токсичного гентингтина в образцах головного мозга мышей с БГ.

В мозге мышей с мутацией БГ можно было увидеть скопления токсичного белка гентингтина во многих различных областях, которые, как известно, страдают при БГ, тогда как у мышей без мутации БГ этих скоплений не было видно, несмотря на то, что им также вводили молекулу CHDI-180R. Наконец, ученые показали, что CHDI-180R хорошо распределяется по головному мозгу, а также безопасен и не вызывает побочных эффектов как у обезьян, так и у крыс.

Тонкая настройка инструментов

Разработка ПЭТ-трейсеров часто требует нескольких попыток, прежде чем будет найден оптимальный вариант, поэтому та же международная группа ученых разрабатывает и другие версии этого трейсера, чтобы иметь много запасных вариантов. Эти (как хочется надеяться) новые и улучшенные версии молекулярного инструмента тестируются, чтобы выяснить, как они распространяются в головном мозге тестируемых животных.

При других заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, в нервных клетках также образуются белковые агрегаты, но они состоят из других потенциально токсичных белков, таких как амилоид бета. Ученые также проверяют, насколько специфичны эти инструменты для белковых агрегатов гентингтина, которые накапливаются со временем у пациентов с БГ, по сравнению с белковыми агрегатами других заболеваний, например, у пациентов с болезнью Альцгеймера. Пока результаты очень обнадеживающие, поэтому ученые хотят начать тестирование трейсеров на людях.

Итак, что дальше?

В настоящее время проводится клиническое исследование под названием iMagemHTT, в ходе которого будет изучаться трейсер гентигтина у людей. В исследовании будет использована ПЭТ/МРТ визуализация, чтобы понять, как лиганд ПЭТ отслеживает гентингтин в головном мозге. Мы уже сообщали о некоторых обнадеживающих предварительных данных из фазы I исследования этого трейсера на виртуальной встрече CHDI в начале этого года. Пока результаты обнадеживают, поэтому они продолжают добавлять участников в исследование.

Количество агрегатов гентингтина в головном мозге людей с БГ является хорошим биомаркером прогрессирования заболевания. Биомаркеры – это объективные измерения, которые ученые и клиницисты могут использовать для отслеживания прогрессирования БГ, что может быть важно для разработки оптимальных вариантов лечения, а также для определения эффективности лечения. Возможно, что в будущем пациентов с БГ можно будет наблюдать с помощью ПЭТ-сканирования, используя подобные инструменты.

Поделиться