Новые эксперименты проясняют роль SIRT1 при БГ — или нет?

Биологи очень взволнованы белком под названием SIRT1 — его активация, по-видимому, продлевает жизнь. Может ли активация этого замечательного белка помочь при БГ? Новые эксперименты на мышах показывают, что активация SIRT1 может быть хорошей мишенью для препаратов от БГ, но другие исследователи думают наоборот.

SIRT1, продолжительность жизни и противоречия

Одной из самых популярных областей биологии в последнее время является наука о «продлении жизни». Это любопытная история, которая подчеркивает тот факт, что ученые, которые должны быть совершенно объективными, так же, как и все, подвержены увлечению.

На протяжении десятилетий ученые знали, что уменьшение количества калорий, которые потребляет животное, продлевает его жизнь — иногда значительно. В 1990-х годах ученые выявили ряд генов, лежащих в основе этого эффекта продления жизни.

Один из этих так называемых «генов долголетия» известен как SIRT1. Наличие дополнительных копий SIRT1 значительно продлевает жизнь дрожжей и червей. Еще более интересно то, что Дэвид Синклер из Массачусетского технологического института обнаружил молекулы, которые активируют SIRT1, в том числе одну под названием ресвератрол. Ресвератрол хорошо известен как соединение из красного вина, которое активирует SIRT1, потенциально продлевая жизнь.

После всего этого первоначального ажиотажа история SIRT1 стала более сложной. Другие ученые сообщили, что добавление дополнительных копий SIRT1 не продлевает их жизнь, как было показано ранее. Фармацевтическая компания GlaxoSmithKline заплатила 720 миллионов долларов США компании за разработку препаратов, активирующих SIRT1. Но после приобретения начали публиковаться данные, которые поставили под сомнение полезность этих препаратов.

Потенциальное воздействие SIRT1 на здоровье и продолжительность жизни человека чрезвычайно интересно, но противоречия в этой области предполагают осторожный подход.

SIRT1 и болезнь Хантингтона

Учитывая, что активация SIRT1, как было предложено, помогает при старении и связанных со старением заболеваниях, таких как диабет и болезни сердца, ученые задались вопросом, может ли это помочь и при БГ.

В ранних экспериментах ученые давали дополнительные копии SIRT1 червям и мухам, которые несли мутантные гены хантингтина. Как и люди с БГ, эти животные теряют клетки мозга из-за этого мутантного гена.

Результаты были противоречивыми — больше SIRT1 защищало клетки мозга у червей, но никакого эффекта не наблюдалось у мух, обработанных аналогичным образом.

Хотя черви и мухи полезны для моделирования некоторых аспектов потери клеток при болезни Хантингтона, они сильно отличаются от людей. Ученые полагаются на млекопитающих, таких как мыши и крысы, для создания более точных моделей БГ.

Учитывая все волнения в этой области по поводу SIRT1, ряд групп работали вместе, чтобы изменить уровни SIRT1 в 3 различных мышиных моделях болезни Хантингтона. Результаты всей этой работы только что были опубликованы в двух статьях в журнале Nature Medicine.

SIRT1 в мышиных моделях БГ

Группы под руководством Вэньчжэня Дуана из Университета Джонса Хопкинса в Балтиморе давали дополнительные гены SIRT1 мышам с БГ. Они использовали две разные модели мышей, чтобы быть особенно осторожными — изучение большего количества способов должно дать некоторую уверенность в том, что наблюдаемые эффекты реальны.

Они обнаружили, что дополнительный SIRT1 частично предотвращает потерю клеток мозга и неуклюжесть у мышей. Эффекты не были полными — мыши не были «излечены» от БГ, но они показали определенные улучшения. Однако, как ни странно, дополнительный SIRT1 не увеличил продолжительность жизни мышей — мыши все равно умирали рано из-за БГ, даже если у них было больше SIRT1.

Другая группа ученых под руководством Дмитрия Крайнца из Массачусетской больницы общего профиля в Бостоне также изучала эффект дополнительного SIRT1, но уже на другой мышиной модели. Они провели аналогичные эксперименты с группой Дуана, давая мышам дополнительный SIRT1. Затем они пошли немного дальше и изучили, что происходит с мышами с БГ, когда вы убираете часть SIRT1.

Результаты Крайнца с дополнительным SIRT1 несколько отличаются от результатов группы Дуана, работавшей на разных моделях мышей. Команда Крайнца обнаружила, что экспрессия дополнительного SIRT1 не помогает при неуклюжести, наблюдаемой у мышей, но действительно увеличивает продолжительность их жизни. Это противоположно выводам Дуана, которые показали, что у мышей улучшились симптомы, но не увеличилась продолжительность жизни. Но в обоих случаях дополнительный SIRT1 спас клетки мозга от гибели у мышей с БГ.

В мозге пациентов с БГ и мышей наблюдаются скопления белка хантингтина, называемые «агрегатами». Группа Дуана не наблюдала никакого влияния дополнительного SIRT1 на количество этих агрегатов, в то время как группа Крайнца действительно наблюдала уменьшение их количества в своих экспериментах.

Затем группа Крайнца попыталась удалить часть SIRT1 из своих мышей. Эти мыши выглядели несколько хуже, чем обычные мыши с БГ. Это то, что можно было бы предсказать, если SIRT1 помогает защищать клетки мозга при БГ. Но эти результаты все еще немного сбивают с толку, потому что удаление SIRT1 также было вредно для нормальных мышей.

Подводя итог — обе группы наблюдали некоторые преимущества SIRT1 у мышей с БГ, но характер этих преимуществ не был идентичным от модели к модели.

Следует ли нам на самом деле ингибировать SIRT1??

Учитывая все это, кажется, что активация SIRT1 может быть полезным подходом к лечению БГ. Но прежде чем вы начнете пить красное вино, вам стоит обратить внимание на усилия Siena Biotech.

Siena — это биотехнологическая компания в Италии, заинтересованная в разработке лекарств от болезни Хантингтона. В рамках продолжающегося европейского исследования под названием PADDINGTON тестируется препарат, предназначенный для уменьшения эффекта SIRT1, а не для его увеличения.

Основываясь на своих собственных экспериментах, включая работу на мышах с БГ, ученые из Siena считают, что снижение активности SIRT1 может помочь клеткам очиститься от мутантного белка хантингтина, который вызывает БГ. Это согласуется с работой Ларри Марша и его сотрудников из Калифорнийского университета в Ирвайне, которые показали, что снижение уровня SIRT1 у плодовых мушек защищает их от повреждений, вызванных мутантным белком хантингтина.

Группа Дуана в своем исследовании SIRT1 на мышах предполагает, что изменение уровня мутантного белка хантингтина может быть необязательным для достижения положительных эффектов. Когда они давали мышам больше SIRT1, их симптомы улучшались, не изменяя уровень мутантного белка хантингтина.

Трудно понять, как Siena Biotech и группа Дуана могут быть правы в отношении того, как SIRT1 влияет на уровень мутантного белка хантингтина. Одно возможное объяснение этого конфликта заключается в том, что, в отличие от добавления или удаления копий генов, препарат, нацеленный на конкретную мишень, часто поражает и несколько других; или препарат может ингибировать одни формы белка, но не другие.

Выводы

Если все это звучит немного запутанно — так оно и есть. Люди, работающие с мышиными моделями, знают, что результаты иногда сбивают с толку, потому что мы не совсем понимаем, как работает мозг. Если бы мы понимали, у нас не было бы так много неизлечимых заболеваний мозга.

Но для SIRT1 и болезни Хантингтона еще только начало, и в передовой науке довольно часто можно увидеть, казалось бы, противоречивые результаты, опубликованные разными группами. Публикация и сравнение результатов, попытки выяснить, почему результаты отличаются, а затем проведение дальнейших экспериментов — важный способ, с помощью которого наука разбирается в подобных загадках.

В целом, эффекты активации SIRT1, описанные этими группами, необходимо изучить дальше. Предварительные результаты европейского исследования также будут интересны для чтения.

Если можно разработать препараты, активирующие SIRT1, эти препараты необходимо протестировать на животных с БГ, чтобы увидеть, сохранятся ли преимущества. Только после этого люди должны рассматривать возможность проведения испытаний на людях, чтобы проверить эту захватывающую, но противоречивую идею.

Эта статья была обновлена 25 января 2012 года, чтобы включить упоминание об опубликованных данных на плодовых мушках, подтверждающих идею ингибирования сиртуина, и уточнить сравнения между исследованиями.

Подробнее

• Статья, описывающая работу лаборатории Дуана с SIRT1 на мышиных моделях БГ N171 и BACHD (для ознакомления с полной версией статьи требуется оплата или подписка)
• Статья, описывающая работу лаборатории Крайнца с SIRT1 на мышиной модели БГ R6/2 (для ознакомления с полной версией статьи требуется оплата или подписка)
• Новостная статья Nature, освещающая полемику вокруг SIRT1 в контексте продления жизни
• Веб-сайт исследования PADDINGTON
• Редакционная статья в Nature Biotechnology, объясняющая полемику вокруг препаратов, предназначенных для активации SIRT1 (для ознакомления с полной версией статьи требуется оплата или подписка)