Устранение генетической спотыкаемости может помочь замедлить развитие болезни Хантингтона
Используя технологию CRISPR, ученые обнаружили гены, контролирующие генетические спотыкания C-A-G при болезни Хантингтона
Внимание: Автоматический перевод — возможность ошибок
Чтобы как можно быстрее распространить новости об исследованиях и испытаниях HD среди как можно большего числа людей, эта статья была автоматически переведена искусственным интеллектом и еще не была проверена редактором-человеком. Хотя мы стараемся предоставлять точную и доступную информацию, переводы ИИ могут содержать грамматические ошибки, неправильные толкования или неясные формулировки.Для получения наиболее достоверной информации, пожалуйста, обратитесь к оригинальной английской версии или вернитесь позже, чтобы получить полностью отредактированный человеком перевод. Если Вы заметили существенные проблемы или если Вы являетесь носителем этого языка и хотели бы помочь в улучшении точности перевода, пожалуйста, обращайтесь по адресу editors@hdbuzz.net.
В новой статье, подготовленной исследователями из Массачусетской больницы общего профиля и Гарвардской медицинской школы, CRISPR использовался для выяснения того, какие гены могут влиять на изменение генетического C-A-G повтора, вызывающего болезнь Хантингтона (БГ), с течением времени. Это интересное исследование помогает нам лучше понять, как работает БГ, и выявляет некоторые потенциальные мишени для терапии, которые могут замедлить или остановить развитие заболевания.
Генетические спотыкания могут увеличивать C-A-G повторы
БГ — это генетическое заболевание головного мозга, и у каждого, кто страдает БГ, наблюдается расширение C-A-G ДНК-букв в гене БГ, также называемом хантингтин или HTT. Со временем эти C-A-G повторы могут становиться еще длиннее в некоторых типах клеток мозга. Этот процесс называется соматической нестабильностью или, более конкретно, соматической экспансией. Но соматическая экспансия происходит не во всех клетках. По-видимому, это явление чаще встречается в средних шипиковых нейронах, типе клеток, которые наиболее сильно поражаются при БГ.
Тема соматической нестабильности становится все более актуальной в области БГ, поскольку предполагается, что она является ключевым фактором развития заболевания, который может ускорить возраст появления первых симптомов. Это подтверждается крупными генетическими исследованиями людей с БГ, которые показывают, что гены, отвечающие за корректуру генетического кода, могут влиять на соматическую нестабильность.
Миллиарды кусочков ДНК: головоломка жизни
Каждая клетка в организме несет полный набор инструкций ДНК, которые действуют как чертеж для создания всего, что нужно организму для роста, функционирования и поддержания жизни. Вы можете представить ДНК как скрученную лестницу, и ее две нити являются сторонами лестницы. Ступени лестницы состоят из строительных блоков, известных как A (аденин), T (тимин), C (цитозин) и G (гуанин). Они действуют как кусочки головоломки, которые соединяются очень специфическим образом: A всегда соединяется с T, а C всегда соединяется с G.
ДНК в каждой из наших клеток содержит миллиарды этих букв, поэтому, как вы можете себе представить, иногда в головоломке ДНК возникают ошибки или несоответствия, приводящие к тому, что два кусочка соединяются неправильно. К счастью, в наших клетках есть системы восстановления, которые работают как мини-мастера головоломок, сканируя эти ошибки, удаляя неправильный кусочек и заменяя его правильным, чтобы головоломка или ДНК снова идеально подходили друг к другу.
Когда дело доходит до длинных C-A-G повторов в гене хантингтина, иногда две нити ДНК могут сдвигаться или «скользить». Скольжения ДНК в областях C-A-G повторов похожи на застегивание рубашки, но с пропуском пуговицы, что приводит к выпуклости, которая нарушает весь рисунок. Это происходит потому, что C-A-G участки ДНК похожи на идентичные кусочки головоломки, которые могут слипаться неправильным образом.
«Скольжения ДНК похожи на застегивание рубашки, но с пропуском пуговицы, что приводит к выпуклости, которая нарушает весь рисунок».
Если это происходит, в одной нити ДНК может образоваться петля из дополнительных CAG. Поскольку системы восстановления ДНК всегда проверяют наличие ошибок, когда они замечают петлю из дополнительных CAG, они пытаются ее исправить. Но вместо того, чтобы удалять лишние CAG, они иногда «исправляют» нить, добавляя больше повторов, чтобы все соответствовало. Это приводит к расширению CAG повтора в хантингтине.
Семь раз отмерь, один раз отрежь: использование CRISPR для выявления генов, стоящих за генетическими спотыканиями
В этой статье исследователи использовали CRISPR, чтобы отключить определенные гены в мышиной модели БГ. CRISPR — это мощный инструмент, который действует как крошечный молекулярный швейцарский армейский нож в клетке, разрезая или редактируя любую ДНК, если рядом есть «сигнал наведения» (или PAM-сайт). К счастью, эти сигналы наведения встречаются почти повсюду в геноме, поэтому исследователи находят интересные способы использовать CRISPR для редактирования буквально любого гена в клетке!
Этот инструмент используется для исправления опечаток в генах, включая ген хантингтина при БГ. Его также можно использовать для отключения определенных генов, что снижает количество производимого ими белка.
Исследователи сосредоточились на генах, участвующих в системах восстановления ДНК клетки, поскольку предыдущие исследования показали, что некоторые из этих генов играют важную роль в контроле стабильности C-A-G повторов, либо удлиняя, либо укорачивая их.
Они использовали CRISPR, чтобы отключить более 50 из этих генов у мышей с БГ, а затем измерили эффект на изменения C-A-G повторов в полосатом теле, части мозга, наиболее пораженной при БГ, а также в печени.
Расширение и сокращение: как гены восстановления ДНК играют с CAG повторами, как на аккордеоне
Исследование подтвердило, что несколько генов в пути репарации несоответствий ДНК, такие как MSH2, MSH3 и MLH3, производят белки, которые могут усиливать расширение C-A-G повтора. Когда эти гены были отключены, этих белков производилось меньше, и расширение значительно замедлилось. Это подчеркивает потенциал нацеливания на эти белки в качестве мишеней для лекарств от БГ.
С другой стороны, отключение определенных генов, таких как FAN1 и PMS2, привело к более быстрому расширению C-A-G повторов. Это говорит о том, что увеличение производства этих белков может помочь замедлить расширение C-A-G.
Интересно, что отключение генов восстановления ДНК оказывало различное воздействие в зависимости от ткани. Например, некоторые гены вызывали большее расширение C-A-G повторов в печени, чем в полосатом теле. Это показывает, почему важно изучать эти изменения в тканях, наиболее пораженных заболеванием.
Это исследование показывает, насколько мощным может быть CRISPR для тестирования генов, которые влияют на нестабильность C-A-G повторов непосредственно у живых животных. Это позволяет ученым изучать десятки генов одновременно, что было невозможно раньше.
«Результаты этого исследования помогают нам лучше понять, что движет БГ, и указывают на новые потенциальные мишени для лекарств, которые могут замедлить расширение C-A-G и отсрочить появление симптомов».
«Обуздание» C-A-G экспансий
Результаты помогают нам лучше понять, что движет БГ, и указывают на новые потенциальные мишени для лекарств, которые могут замедлить расширение C-A-G и отсрочить появление симптомов. Фактически, сейчас этим занимаются многие!
Rgenta Therapeutics и LoQus23 Therapeutics — две компании, разрабатывающие таблетки, которые направлены на отключение производства белков, которые удлиняют C-A-G повтор, что может помочь замедлить соматическую экспансию в мозге.
Другая компания, Latus Bio, планирует использовать безвредные вирусы для доставки ДНК-подобных молекул, известных как микроРНК, которые могут снизить уровень белка, который может увеличить соматическую экспансию.
Harness Therapeutics работает над разработкой специализированных молекул ДНК, известных как антисмысловые олигонуклеотиды или ASO, которые предназначены для увеличения производства FAN1, белка, который может фактически укоротить C-A-G повтор.
Эти подходы к лечению все еще находятся на стадии исследований, поэтому обязательно проверяйте HDBuzz на наличие обновлений по мере продвижения этих программ.
Подробнее
«Редактирование генома CRISPR–Cas9 in vivo у мышей выявляет генетические модификаторы соматической нестабильности CAG-повторов при болезни Хантингтона» Открытый доступ.
