Терапевтическая конференция по болезни Гентингтона 2026 – День 3

Мы вернулись на третий и заключительный день Терапевтической конференции по болезни Гентингтона 2026 года! Утренняя сессия посвящена новым и прорывным научным достижениям как в области БГ, так и за ее пределами, которые стимулируют разработку терапевтических средств.

Тэкип Ха – Наблюдение за репарацией ДНК и «выпячиваниями» CAG по одной молекуле за раз

Первым выступает Тэкип Ха из Бостонской детской больницы и Гарвардской медицинской школы. Он очень подробно изучает клетки, чтобы рассмотреть отдельные молекулы и отследить, что происходит при соматической экспансии при БГ.

Первый вопрос, который он задает, заключается в том, к чему связываются машины репарации ДНК с точки зрения части буквенного кода ДНК и ее формы, и что они стремятся исправить. Эти машины репарации пытаются помочь, но вместо этого могут вызвать экспансию CAG-повтора.

Наша ДНК должна выстраиваться как молния, но когда CAG-повтор расширяется, он может «выпячиваться». Тэкип (ТиДжей) создал коллекцию CAG-выпячиваний различных размеров, чтобы изучить, какие белки связываются с ними.

ТиДжей использует специализированные световые метки для отслеживания отдельных молекулярных машин. Он может видеть, как они движутся по различным типам ДНК и где они останавливаются для проведения репарации. Это позволяет его лаборатории сравнивать, насколько хорошо различные машины справляются с различными задачами по репарации в клетках.

Команда Тэкипа также изучает, как эти машины могут изгибать или деформировать ДНК. Они задаются вопросом, как изгиб может изменяться при наличии CAG-ДНК-«пузырьков» различной формы и размера, и когда различные машины репарации работают над их исправлением.

Мы знаем, что небольшие изменения в генах, кодирующих эти машины для изгиба ДНК, могут влиять на то, когда у людей могут начать проявляться симптомы БГ. Эти мельчайшие детали дают нам лучшее понимание того, почему тонкие различия в изгибе ДНК могут влиять на начало заболевания.

Теперь ТиДжей показывает нам несколько классных видеороликов, на которых изгибающаяся ДНК «танцует». Хотя мы часто думаем об этих молекулах как о статичных, на самом деле они находятся в постоянном движении, и движение ДНК может влиять на то, как она репарируется.

«Выпячивания» также не остаются на месте; они могут перемещаться по нити ДНК. ТиДжей и его команда также моделируют это, чтобы получить полную картину того, как осуществляется репарация на молекулярном уровне.

Команда ТиДжея также изобрела новый способ «окрашивания» различных частей генетического материала в ядре. Это позволяет исследователям видеть, насколько близко или далеко друг от друга могут находиться специфические коды ДНК. Эта технология может быть использована для отслеживания «выпячиваний» ДНК и лучшего понимания их роли при БГ.

ТиДжей также описывает новую технологию, которая является лучшим способом считывания последовательности ДНК вокруг CAG-повтора в гене хантингтина. Эти CAG-повторы могут быть очень сложными для измерения!

Многие из существующих методов измерения количества CAG-повторов дают лишь приблизительную оценку, но метод ТиДжея может обеспечить гораздо более точные результаты. Эта технология находится на ранней стадии, но эти инструменты могут быть чрезвычайно полезны для более детального понимания соматической экспансии.

Элис Стэнтон – Создание васкуляризированных мини-мозгов для моделирования БГ

В следующем докладе Элис Стэнтон из Гарварда/MGH расскажет о моделировании человеческого мозга в чашке Петри – способе симуляции целого органа путем выращивания сложных слоев клеток в чашке. Это позволяет изучать БГ таким образом, который более точно имитирует состояние человека.

Элис начинает с напоминания о том, что большая часть мозга на самом деле не состоит из нейронов – существуют вспомогательные клетки, кровеносные сосуды и другие типы клеток, которые не менее важны для здорового функционирующего мозга.

Элис специализируется на создании сконструированных тканей, которые образуют 3D-формы и пытаются имитировать реальные органы в теле. Их называют организованными или мини-мозгами, и они могут быть полезны для изучения заболеваний мозга и того, как лечение может помочь.

Одним из преимуществ системы Элис, которого нет у многих других моделей «мини-мозга», является сеть кровеносных сосудов (васкулятура), что лучше имитирует условия в человеческом организме. Это требует специализированной инженерии в лаборатории, чтобы различные типы клеток могли собираться и формировать биологические структуры.

Команда Элис начинает со стволовых клеток, превращает их во множество различных типов клеток, а затем объединяет их в специальном каркасе, который имитирует то, что происходит в мозге, включая слои клеток, напоминающие гематоэнцефалический барьер.

Чтобы проверить, действительно ли эти 3D-клеточные скопления имитируют человеческий мозг, Элис и ее команда визуализируют все различные типы клеток на глобусообразных картах, чтобы точно увидеть, где они находятся в структуре и насколько хорошо они все работают вместе.

Они могут проверять, насколько хорошо связаны нейроны, добавляя различные сигнальные молекулы и измеряя, насколько эффективно электрические и химические сигналы передаются через мини-мозги.

Глиальные клетки являются важным не-нейронным типом клеток, которые поддерживают хороший иммунный ответ для здорового мозга. Похоже, они выполняют свою работу в мини-мозгах Элис, поэтому она считает, что эта система может быть полезна для изучения таких заболеваний, как БГ, где глия играет важную роль, когда мозг начинает болеть.

Они также проверили формирование кровеносных сосудов в этих мини-мозгах, сравнив их с кровеносными сосудами в реальных полноразмерных человеческих мозгах. Форма, структура и организация выглядят очень похожими, что подтверждает, что эти мини-мозги могут быть полезным инструментом для изучения БГ в чашке Петри.

Включение кровеносных сосудов в лабораторные подходы к моделированию мозга особенно важно для понимания того, как различные типы молекул, включая лекарства, могут проникать из кровотока в различные части мозга.

Поскольку мини-мозги формируются из стволовых клеток, команда Элис может создавать их, используя стволовые клетки людей с различными заболеваниями мозга. Она показывает примеры моделей различных типов деменции и объясняет, как каждая система мини-мозга имитирует особенности каждого заболевания.

Для исследователей БГ было сложно воспроизвести особенности, подобные мозгу, в чашке Петри, особенно васкулятуру, ресурсоэффективным способом, поэтому есть некоторое волнение по поводу появления более острого инструмента в нашем арсенале.

Винсент Дион – Использование CRISPR-никаз для уменьшения расширенных CAG-повторов

Наш следующий докладчик – Альваро Мурильо Бартоломе, представляющий работу лаборатории Винсента Диона из Кардиффского университета. Они пытаются понять, могут ли они генетически скорректировать CAG-повтор, вызывающий БГ, используя систему на основе CRISPR.

Их подход использует молекулу, которая вызывает небольшие надрезы в одной нити ДНК в области CAG-повтора. Теоретически, это приведет к сокращению ДНК, потому что ДНК, как спагетти, не хочет быть разорванной.

Вмешательство в ДНК таким образом сопряжено с множеством рисков – потенциальным расширением повторов, внесением ошибок в других местах или другими побочными эффектами. Мы должны быть абсолютно уверены, что CRISPR и другие инструменты редактирования ДНК не ухудшают ситуацию, поэтому каждый эксперимент должен тщательно контролироваться.

Чтобы подчеркнуть этот момент, Альваро показал (много!) статей других групп, где экспериментальные данные выявили проблемы безопасности. Эти подходы вызывали надрезы на обеих нитях ДНК, тогда как их подход нацелен только на одну нить.

В клетках мозга, созданных из стволовых клеток, данные Альваро показывают, что их соединение действительно способно вызывать сокращения CAG-повтора. Обнадеживающий потенциал! Но настоящая магия заключалась бы в том, чтобы узнать, могут ли они вызвать эти сокращения у животных. Поэтому они перешли к мышам, моделирующим БГ.

Они доставили свою молекулу, вызывающую надрезы ДНК, в мозг этих мышей с БГ с помощью безвредного вируса. Обычно мы ожидаем, что CAG-повтор будет увеличиваться со временем по мере старения мышей. И это именно то, что они видят у мышей, не получавших препарат.

У животных, получавших их соединение (называемое никазой), они все еще наблюдают некоторые расширения, но также видят сокращения до чисел CAG, которые не вызывают заболевания. Обнадеживающий потенциал! Но стоит отметить, что некоторые расширения все же присутствовали.

Этот эксперимент проводился, когда препарат никазы доставлялся до того, как у мышей с БГ появились симптомы. Затем они добавили свою никазу после того, как у животных появились симптомы. В этом случае все еще наблюдались некоторые расширения и некоторые сокращения.

Они также изучили, как препарат влиял на молекулярные аспекты БГ у мышей. В стриатуме, области мозга, наиболее пораженной БГ, количество скоплений белка HTT значительно снизилось у животных, получавших их молекулу, вызывающую надрезы ДНК.

Мы знаем, что БГ влияет на «транскриптом», всю библиотеку РНК-сообщений, создаваемых в организме, по сути, какие гены включаются и выключаются. При БГ этот баланс со временем все больше нарушается. У животных, получавших их препарат, вызывающий надрезы ДНК, было меньше нарушенных генетических сообщений.

Затем они перешли к поведенческим экспериментам: выясняли, может ли их препарат, вызывающий надрезы ДНК, улучшить проблемы с координацией у мышей, моделирующих БГ. Мыши, получавшие никазу, вели себя более схоже с животными без гена БГ, что предполагает потенциал для улучшения поведения.

Альваро отметил серьезную проблему переноса этой технологии на людей: это потребует добавления 2 отдельных вирусов, а не 1, который они смогли использовать в исследованиях на животных. Опасение заключается в том, что увеличенное количество вирусов, даже безвредных, может вызвать иммунный ответ.

Чтобы преодолеть эту потенциальную проблему безопасности, они протестируют двухвирусный подход на животных моделях. В зале царит оживление по поводу этого многообещающего терапевтического направления, и вы можете быть уверены, что 450 исследователей БГ примут этот вызов!

Грегори Л. Вердин – Лечение «неизлечимого» путем изучения природы

После короткого перерыва на кофе наш следующий докладчик – Грегори Вердин из Гарварда. Он надеется открыть нам глаза на новое направление в поиске лекарств. Амбициозная цель!

Он начинает с определения местоположения мишеней для лекарств – внутри или снаружи клетки. Мишени вне клетки являются наиболее «доступными для лекарств», но составляют лишь около 10% мишеней, тогда как 90% того, на что мы хотим воздействовать, находится внутри клетки. В основном эти мишени считались «неизлечимыми».

Грегори спрашивает, как мы можем лечить «неизлечимое»? Он отмечает, что многие из наиболее успешных инноваций в области лекарств имитировали то, что развивалось естественным путем, например, антитела и вирусы. Эти успешные лекарства были реконструированы из природы, а затем доработаны для лечения заболеваний.

Чтобы ответить на этот вопрос, Грегори изучил, что делается в природе. Внутри клетки есть белки, которые пронизывают клеточную мембрану. Интересно, что все они имеют одинаковую форму – спиралевидную структуру, называемую альфа-спиралью.

Чтобы создать свои собственные альфа-спирали, Грегори молекулярно «скрепил» небольшие кусочки генетического материала. В качестве доказательства концепции (чтобы показать, что этот подход может работать) он сначала занялся геном, который регулирует различные типы рака.

На данный момент ведущий кандидат, обнаруженный таким образом, демонстрирует «выдающиеся клинические реакции». Он только что получил ускоренное одобрение для широкого спектра видов рака, вызванных определенным геном. Это может быть доступно FDA уже к 2027 году – обнадеживающе!

Грегори подробно останавливается на конкретном классе молекул, считающихся «неизлечимыми», потому что они все очень плоские. Обращаясь к природе, существуют соединения, которые связываются с этими ультраплоскими молекулами. И Грегори все это тщательно изучает.

Биологические молекулы могут быть «неизлечимыми» по разным причинам, таким как «плоскость», трудность связывания двух молекул или энергия. Группа Грегори преодолела многие из этих проблем, обратившись к природе.

Грегори даже проводит межвидовые эксперименты в своей роли в компании LifeMine, где они расшифровывают генетику грибов, чтобы найти достижения для «неизлечимых» мишеней.

Теперь он переходит к самому интересному – болезни Гентингтона! Когда мы добавляем ASO (тип генетического препарата) к клеткам, они связываются с РНК-сообщением и распознаются набором молекул, что в конечном итоге приводит к снижению уровня белка HTT.

Грегори интересуют многочисленные взаимодействия ASO-комплекса и то, как он связывается на молекулярном уровне в мельчайших деталях, чтобы улучшить дизайн лекарств.

Его подходы потенциально могут контролировать, какой ген HTT эти ASO нацеливают – например, только расширенную копию HTT. Он подробно рассказывает об испытании Wave Life Science, которое использует этот подход для снижения только расширенной копии HTT.

Подводя итог, Грегори говорит, что все это возможно благодаря обратному инжинирингу того, что уже было создано природой.

Асим З. Ансари – Малые молекулы, нацеленные на вызывающие заболевания повторы ДНК

Наш следующий докладчик – Асим Ансари из Детской исследовательской больницы Св. Иуды, который делится своей работой по нацеливанию на расширения повторов. Он также обращается к природе, чтобы найти лучшие способы разработки лекарств от болезней.

Большинство современных методов лечения заболеваний направлены на белковые молекулы и изменение их работы. Асим заинтересован в нацеливании лекарств на генетический материал (ДНК и РНК).

Обычно ученые разрабатывают лекарства, которые нацелены на генетический материал, используя ДРУГИЕ искусственные фрагменты генетического материала, такие как ASO. Это эффективно, но вызывает реальные трудности с доставкой туда, где это необходимо, особенно в мозг, поэтому эти лекарства часто вводятся путем спинномозговой пункции или других инвазивных процедур.

Вместо этого привлекательным подходом являются низкомолекулярные лекарства. Будучи маленькими, они могут гораздо легче перемещаться по телу туда, где им нужно работать, и могут быть предоставлены людям в виде таблеток или других более доступных форматов.

Асим работает над созданием низкомолекулярных лекарств для заболеваний, связанных с повторами, таких как БГ. Его команда изучала другое заболевание, связанное с повторами, называемое атаксией Фридрейха, которое возникает из-за удлинения GAA-повторов.

Они надеются создать малые молекулы, которые связываются с генетическим материалом и механизмами, чтобы изменить, какие гены включаются или выключаются. Их лекарства на самом деле представляют собой две молекулы, соединенные вместе, чтобы они могли выполнять 2 задачи – перемещаться в нужное место и приводить белок BRD4, который регулирует генетические переключатели включения/выключения.

Молекулы Асима могут перемещаться в жидкие структуры (капельки) в клетках, где происходит регуляция генов, что является хорошей новостью. Каждая половина двухкомпонентной молекулы не может сделать это в одиночку, но вместе они могут попасть в нужное место, привести BRD4 и приступить к работе.

Они протестировали свой препарат на различных типах клеток в чашке Петри, включая клетки людей с атаксией Фридрейха. Препарат, похоже, работает, как ожидалось, и изменяет экспрессию генов. Теперь они заинтересованы в применении этой технологии и подхода для нацеливания на другие заболевания, связанные с повторами.

Они работают над нацеливанием на CTG-повторы при заболевании, называемом дистрофией Фукса, которое поражает глаза людей. В различных лабораторных модельных системах их молекулы способны изменять, как гены включаются или выключаются, и помогают лечить особенности этого заболевания.

Нить ДНК, противоположная участку CTG-повтора, фактически содержит CAG-повтор. Асим заинтересован в том, чтобы выяснить, может ли его платформа быть использована для нацеливания на CAG-повторы в гене HTT, в частности на расширенный HTT, который имеет более длинный участок CAG.

Беатрис Осуна – Транс-сплайсинг РНК для восстановления сообщения HTT

Последний доклад перед обеденным перерывом – от Беатрис Осуны из Tacit Therapeutics. Эта компания разработала технологию редактирования РНК и недавно применила ее к БГ. Они считают, что это может быть классный способ «скорректировать» расширенный CAG-участок в гене HTT у людей с БГ.

Их РНК-технология упаковывается в безвредный вирус и изменяет способ обработки РНК клеточным механизмом, называемым сплайсингом. Они используют платформу на основе ИИ для скрининга огромного количества молекул, чтобы выяснить, какая РНК может быть лучшей для данного применения или заболевания.

В случае БГ они ищут РНК, которые будут работать для «редактирования» молекулы HTT РНК-сообщения, чтобы уменьшить количество CAG, которое затем может быть использовано для создания обычного белка HTT без такого большого расширения.

Из десятков тысяч возможных РНК команда Tacit сузила круг потенциальных кандидатов в лекарства в клеточных экспериментах до меньшего пула из всего трех, которые они затем протестировали на мышиных моделях БГ.

Они оценили, насколько хорошо эти молекулы изменяли количество CAG-повторов как в клетках, так и у мышей, используя специальные генетические считывания в лаборатории. Один из их молекулярных дизайнов показал хорошее редактирование, уменьшая CAG-повторы.

Они исследовали мозг обработанных мышей и, что важно, обнаружили хорошие уровни репарации РНК в стриатуме, глубокой части мозга, которая является одной из наиболее пораженных областей при БГ.

Они не только увидели, что РНК-сообщения были восстановлены, чтобы содержать меньше CAG-повторов, но также обнаружили, что белок HTT, произведенный из этих шаблонов сообщений, был восстановлен, основываясь на специальном молекулярном украшении, добавленном в процессе репарации.

Препарат кажется безопасным и не наносит вреда мозгу мышей. Он также не сильно изменяет, какие гены включаются или выключаются, что, по мнению Tacit, является хорошим признаком того, что их ведущий молекулярный дизайн имеет ограниченные побочные эффекты.

Однако были некоторые побочные эффекты (когда препарат изменяет другие биологические пути), особенно в отношении того, как обрабатываются другие молекулы РНК-сообщений. Tacit не слишком беспокоится об этом, поскольку они незначительны и, как считается, не изменяют способ производства белков, поэтому предсказывается, что они безопасны.

Tacit активно работает в лаборатории, тестируя свои молекулы на различных моделях БГ, а также проводя более надежные исследования для оценки того, насколько хорошо переносятся и метаболизируются эти потенциальные молекулы лекарств. Мы будем внимательно следить за будущими обновлениями!

На этом все на сегодня. Мы идем на обед, чтобы отдохнуть, прежде чем вернемся с обновлениями по заключительной сессии докладов сегодня днем. Оставайтесь с нами.

Джим Гузелла – Новые данные о генетических модификаторах начала БГ

Сегодняшняя (заключительная) дневная сессия будет посвящена генетике человека и биомаркерам. Докладчики расскажут о генетике, лежащей в основе начала симптомов, и о том, что мы можем измерять для отслеживания БГ и понимания эффективности лекарств.

Наш первый докладчик – Джим Гузелла из Гарвардской медицинской школы/MGH. Он сыграл важную роль в открытии гена БГ и отмечает, что ни одна из этих работ не была бы возможна без множества людей из семей с БГ, которые пожертвовали кровь и ткани мозга.

Джим напоминает нам о полногеномных ассоциативных исследованиях (GWAS), которые помогли выявить крошечные генетические изменения, способные ускорять или замедлять начало симптомов БГ. Около половины этих генов связаны с репарацией ДНК, а другая половина имеет совершенно другие функции.

Исследования GWAS и другие открытия, связанные с длиной CAG-повтора и тем, как он может вызывать заболевание, привели к современным теориям о роли соматической нестабильности при БГ. Эти открытия непосредственно привели к идеям, которые сегодня продвигаются к клиническим испытаниям.

Вчера мы слышали, что 150 CAG-повторов могут быть порогом для потери нейронов при БГ, но Джим утверждает, что потеря функции в цепях, предшествующая потере клеток, также очень важна для изучения и лечения.

Он отмечает, что многие из генетических модификаторов, обнаруженных его группой и другими, могут влиять на скорость расширения CAG-повторов, порог токсичности, вред, который происходит внутри клеток, или вред, который происходит внутри цепей, когда клетки больны или потеряны.

Он делится несколькими историями из своей лаборатории – экспериментальными рассказами, которые, как он надеется, приведут к ответам на вопросы в области БГ.

Один вопрос, который Джим хочет задать, касается сроков действия генетических модификаторов. Когда мы анализируем людей и человеческие ткани, мы смотрим на снимок одного периода времени траектории БГ человека. Может быть особенно трудно статистически сравнивать людей разного возраста и стадии БГ.

Лаборатория Джима разработала новую статистику, которая помогает максимально использовать имеющиеся у нас данные о людях, выравнивая группы и возраст таким образом, чтобы можно было выявить новые генетические модификаторы, более актуальные на ранних или поздних стадиях заболевания, или в определенных популяциях клеток мозга.

Второй вопрос, который задает его лаборатория, заключается в том, как крошечные вариации внутри самого гена хантингтина могут изменить возраст, в котором начинаются симптомы БГ. Применяя свои передовые анализы, они находят редкие генетические мутации, которые вызывают изменения в конкретных симптомах, таких как движение или мышление.

Опираясь на обширные данные генетики человека, они могут идентифицировать субпопуляции людей с БГ (например, людей европейского происхождения), которые имеют специфические модификаторы, вызывающие изменения в двигательных функциях или когнитивной обработке. Это очень интересно для разработки лекарств, направленных на конкретные аспекты БГ.

Третий вопрос, который задает лаборатория Джима, заключается в том, может ли один генетический модификатор влиять на другой. Комбинации двух крошечных генетических изменений могут иметь умноженные эффекты на возраст появления симптомов или совершенно разные последствия по сравнению с каждым крошечным изменением по отдельности.

Джим говорит о необходимости проработать комбинации различных модификаторов, поскольку исследователи не могут вывести функцию комбинаций на основе того, что делает каждый из них по отдельности. Довольно сложная головоломка!

Еще один вопрос, который он может задать, заключается в том, можем ли мы выявить новые генетические модификаторы у людей, у которых ЕСТЬ модификатор, который, как ожидается, изменит возраст начала заболевания, но этого не происходит. Изучение «выбросов» – людей, которые не соответствуют статистическим кривым, как ожидалось, – может выявить новые потенциальные пути и мишени для лекарств.

Например, мы знаем, что мутации в гене PMS1 обычно вызывают гораздо более раннее начало БГ – но не всегда. У этих людей могут быть применены более статистические методы, чтобы понять, почему, и отследить это до дополнительных генов для исследования – один из них (BRCA2) также встречается при раке молочной железы!

Джим подчеркивает, что многие из этих данных очень новые и нуждаются в расширении. Мы любим, когда ученые делятся незавершенной работой, чтобы другие могли подключиться и провести больше экспериментов и моделирования для подтверждения!

Цинцин Серена Ли и Сахар Гельфман – Извлечение данных полногеномного анализа для поиска подсказок о репарации ДНК

Далее, двойной доклад: Цинцин Серена Ли из CHDI и Сахар Гельфман из Regeneron Genetics Center расскажут о полногеномном секвенировании – считывании всех букв в коде ДНК – включая генетические изменения в генах репарации ДНК.

CHDI проводит глобальное исследование Enroll-HD, которое отслеживает людей с БГ с течением времени, а также берет образцы крови и спинномозговой жидкости (в подгруппе HDClarity).

Эти ценные исследования собрали огромное количество данных, что теперь позволяет ученым со всего мира тщательно сравнивать подробную генетическую информацию с подробной клинической информацией.

Исследователи теперь могут задавать вопросы о том, как очень специфические «вехи», такие как достижение определенного уровня двигательных нарушений или когнитивных симптомов, связаны со специфическими генетическими изменениями.

Центр генетики Regeneron работал над подтверждением данных GWAS и углублением исследований. В частности, они изучают данные очень редких генетических вариаций – тех, которые встречаются лишь у крошечного процента населения – чтобы понять их влияние на возраст появления симптомов БГ.

Исторически это было трудно сделать, особенно при заболевании, которое уже является редким, но сочетание статистики, вычислительной мощности, подсказок из предыдущих исследований БГ и множества готовых к участию пациентов с БГ позволяет им изучать, как конкретные генетические изменения, вероятно, влияют на более ранние и поздние стадии БГ.

Они также изучают «экзосомы», которые можно представить как пузырьки, несущие генетическую информацию. Они создаются и высвобождаются различными типами клеток и все чаще исследуются как потенциальные биомаркеры.

Вывод из этих сложных статистических и генетических данных заключается в том, что у нас есть все более мощные инструменты, позволяющие ученым, изучающим БГ, глубже погрузиться в взаимосвязь между генами и симптомами, наблюдаемыми в клинике.

Эти доклады также стали важным напоминанием о вкладе сообщества БГ в развитие исследований БГ. Без участия семей с БГ в исследованиях GWAS и испытаниях, таких как Enroll-HD и HD-Clarity, то, что мы узнали из последних нескольких докладов, было бы невозможно. СПАСИБО!

Эван Эйхлер – Структурные вариации и скрытый генетический риск

Следующий докладчик – Эван Эйхлер из Вашингтонского университета. Он не является исследователем БГ, но изучает структурные вариации в генах – большие изменения, такие как делеции и замены многих букв – в отличие от однобуквенных изменений, о которых говорили другие докладчики.

Эти большие (более 50 букв) изменения очень редки. Эван отмечает, что многие технологии, используемые исследователями БГ для обнаружения однобуквенных изменений, пропускают действительно большие. Хорошая новость – разработаны более совершенные технологии секвенирования, которые лучше справляются с этой задачей.

Лаборатория Эвана сыграла роль в заполнении пробелов в давнем проекте генома человека. Сейчас мы находимся на этапе, когда, если у вас достаточно времени и ресурсов, вы можете проанализировать 99,9% генома – и это число продолжает расти.

Его группа недавно разработала мутацию CGG-триплетного повтора, которая вызывает редкое заболевание, называемое синдромом Барателы-Скотта. Это лишь один пример того, как его технология может быть применена для индивидуального анализа геномов человека с целью ультраредкой диагностики.

Они также изучают эволюционную историю, используя генетический материал нечеловеческих приматов, таких как гориллы, гиббоны и макаки. Их общая цель – использовать разнообразный генетический материал животных и человека для лучшего понимания богатства человеческих вариаций и того, как они вызывают заболевания.

Они могут использовать это богатство данных, чтобы масштабировать и изучать структурные варианты (большие генетические изменения) и то, как они различаются по географии и расовому происхождению. Огромный процент генетических изменений – это большие изменения, такие как делеции и экспансии (как мы видим при БГ).

Он может использовать подробные данные секвенирования, чтобы работать в обратном направлении и идентифицировать генетические повторы, которые представляют факторы риска для распространенных заболеваний, таких как сердечная недостаточность, что затем может предложить биологические объяснения и новые терапевтические мишени.

Одним из источников его данных является американская исследовательская программа под названием All of Us, которая пыталась набрать чрезвычайно разнообразную группу американцев для инклюзивных генетических и медицинских исследований. Исследователи искали разнообразие в расовых, социально-экономических, географических группах и группах с редкими заболеваниями.

Анализы Эвана показали, что есть люди, у которых есть CAG-повторы длиной, характерной для БГ (40+), но у них нет симптомов и нет семейного анамнеза БГ. Было бы интересно изучить, почему эти люди так устойчивы к симптомам!

Он также может использовать эти новые методы секвенирования генома для обнаружения новых типов триплетных повторов и для выявления новых структурных вариантов – ранее неизвестных, крупных генетических изменений – которые могут вызывать как редкие, так и распространенные заболевания в определенных популяциях.

Все это возможно благодаря тому, что новые методы генетического секвенирования могут выявлять то, что ранее было упущено!

Паоло Беузер – Анализ для отслеживания соматической экспансии в живых клетках

Далее выступает Паоло Беузер из CHDI. Он поделится работой, которую он проводил с несколькими сотрудниками над новым анализом, который может помочь в изучении соматической экспансии при БГ.

Хотя соматическая экспансия была горячей темой в исследованиях БГ, Паоло отмечает, что существует несколько узких мест в продвижении этого открытия к разработке лекарств.

Большая часть нашего понимания соматической экспансии получена из посмертных образцов мозга. Но мы не можем брать образцы мозга в клиническом испытании, чтобы проверить, может ли лекарство изменить соматическую экспансию! Нам нужны способы мониторинга соматической нестабильности у живых существ, в идеале не слишком инвазивные.

Несоответствия, «выпячивания» в ДНК, которые часто возникают при расширенных CAG-повторах, репарируются новыми буквами ДНК, чтобы заполнить пробелы, которые они создают. Паоло предполагает, что мы можем вывести соматическую экспансию, наблюдая за этой вновь синтезированной ДНК в клетке.

В эксперименте по доказательству концепции ученые вводят нейронам специальный тип буквы ДНК, называемый EdU (произносится как И-Ди-Ю), который они могут измерять по мере его использования для заполнения этих пробелов в пузырьках экспансии в гене HTT.

Этот эксперимент увенчался успехом! Они могли видеть EdU, но только в гене HTT клеток, моделирующих БГ, а не в здоровых клетках. Сигнал становился более очевидным в клеточных моделях БГ с все большим количеством CAG-повторов.

Они также посмотрели, куда еще добавлялся EdU в геном во время репарации. Они обнаружили хороший сигнал в горячих точках репарации, что свидетельствует о том, что этот новый подход работает хорошо. Паоло и его команда теперь уверены, что они могут видеть, где происходит репарация, и, следовательно, вывести, где произошла экспансия.

Затем они посмотрели, как этот сигнал EdU может измениться, если будут заблокированы различные компоненты механизма репарации ДНК, такие как MSH2, MSH3, MSH6 и PMS1 (все они, как известно, влияют на возраст начала симптомов БГ). Сигнал репарации гена HTT был затронут блокировкой этих генов, но другие горячие точки репарации не были затронуты.

Это интересный новый способ измерения репарации повреждений ДНК. Один из выводов заключается в том, что успешных событий репарации гораздо больше, чем событий, когда репарация идет не так, что приводит к удлинению CAG-повторов. Приятно знать, что биология работает большую часть времени!

Они также работали в партнерстве с лабораторией Вероники Брито, которая выступала ранее на этой конференции. Эта система работала и в моделях ее лаборатории – они могли видеть репарацию в некоторых клетках крови. Это предполагает, что образцы крови людей с БГ могут быть использованы для отслеживания соматической экспансии.

Клаудия Лангенберг – Мультиомика и ИИ для точного здравоохранения при БГ

Следующий докладчик – Клаудия Лангенберг, которая занимает должности как в Лондоне, так и в Берлине. Ее работа использует крупномасштабные данные как на молекулярном, так и на клиническом уровне для понимания влияния генетики на клетки и органы при различных заболеваниях.

Клаудия подтверждает тот факт, что новые инструменты позволяют нам связывать генетику с показателями здоровья человека и симптомами в больших масштабах и как никогда раньше. Это может помочь нам диагностировать заболевания и прогнозировать их течение.

Наука последние ~10 лет находится в фазе «больших данных», которую наука называет «омикой». У нас есть тонны данных, которые умные ученые, такие как Клаудия, просматривают с помощью крутых вычислительных инструментов, чтобы искать тенденции и закономерности, которые могут быть использованы для лучшего понимания заболеваний и, возможно, разработки новых лекарств.

Одной из крупнейших и лучших баз данных для изучения связи между генами и здоровьем является Биобанк Великобритании. Крупные фармацевтические компании и академические ученые анализируют данные, чтобы попытаться найти связи. Проблема в том, что биология чрезвычайно сложна, поэтому тенденции не так легко обнаружить.

Клаудия показывает нам огромный набор данных, где большинство заболеваний не имеют сигналов в своих белковых сигнатурах, которые надежно отслеживаются с заболеванием – это разочаровывает, но есть и другие наборы данных, которые следует рассмотреть.

Вместо того чтобы рассматривать белки изолированно, они рассматривают все виды показателей – генетику, протеомику и другие данные, все в комбинации. Это называется мультиомическим подходом. Используя инструменты ИИ, они могут выявлять тенденции и закономерности, слишком сложные для обнаружения с помощью обычных статистических подходов.

Клаудия и её мощная команда применили свой анализ, чтобы определить, насколько хорошо они способны предсказывать различные заболевания, основываясь исключительно на сигнатурах данных. Они добились успеха в работе с множественной миеломой, типом рака крови, и расширяют свой подход на другие заболевания, включая БГ.

Такой анализ становится возможным только благодаря десяткам тысяч людей, участвующих в сборе данных. Однако в этих базах данных преобладают люди европейского происхождения, что означает, что эти тенденции могут не быть справедливыми для людей из других этнических групп.

Для преодоления этой проблемы предпринимаются постоянные усилия по диверсификации этих баз данных за счёт участия людей со всего мира. Надеемся, что это означает, что в будущем исследования связи генов со здоровьем станут более инклюзивными.

Клаудия применила подход «снизу вверх», чтобы связать очень редкие симптоматические наблюдения с новыми генетическими причинами. Она также применяет метаанализы, которые объединяют результаты нескольких исследований для ещё более богатой коллекции «больших данных».

На этом встреча завершается! Как всегда, мы поражены новизной и разнообразием идей, приближающих нас к методам лечения БГ. Следите за новостями — скоро появятся обзорные статьи!