Симпозиум имени Милтона Векслера HD2026, день 2

Мы вернулись на день 2 симпозиума имени Милтона Векслера 2026 года в Бостоне, штат Массачусетс, организованного Фондом болезни Хантингтона. Сегодняшние научные доклады охватили широкий спектр тем — от соматической нестабильности и клинических биомаркеров до искусственного интеллекта (ИИ) и поведения белка хантингтина. Приступим!

Опираясь на генетику БХ у людей для изучения модификаторов репарации ДНК

Утро начинается с докладов, посвящённых генетике БХ и тому, как механизмы репарации ДНК влияют на начало и прогрессирование симптомов у людей с БХ. Первым выступила Ванесса Уилер, чьи исследования посвящены некоторым молекулярным механизмам, управляющим соматической нестабильностью — процессом, при котором количество CAG-повторов может со временем увеличиваться в некоторых клетках. Хотя соматическая нестабильность может показаться новой идеей, Ванесса начинает с напоминания о её долгой истории в области БХ, начавшейся вскоре после картирования гена HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. в 1993 году. По мере развития инструментов и наборов данных мы теперь гораздо лучше понимаем, как этот процесс управляет БХ.

Ванесса и другие исследовали, как генетические вариации за пределами гена БХ, влияющие на симптомы БХ, известные как генетические модификаторы, могут влиять на уровни соматической нестабильности. Сначала опираясь на данные человека, они обратились к мышам с БХ, чтобы лучше понять, как это работает, и обнаружили гены, которые увеличивают или уменьшают скорость нестабильности. Это важная работа для выяснения: 1. что управляет этим процессом при БХ, и 2. какой из этих генов может быть хорошей мишенью для лекарства, замедляющего БХ.

Одним из модификаторов, который выделился в этой работе, был ATAD5. У мышей без ATAD5 команда Ванессы наблюдала большую стабильность CAG-повторов. Это было верно как в печени, так и в стриатуме — глубокой части мозга, поражённой при БХ. Затем они провели сложные генетические эксперименты, создав мышей, у которых отсутствуют несколько модификаторов. Оказалось, что ATAD5 работает отдельно от других более часто изучаемых механизмов репарации ДНК, таких как модификатор FAN1. Другим геном-модификатором, который они изучали, был LIG1. Этот модификатор влияет на нестабильность, но также помогает клеткам выживать, поэтому он, вероятно, не является хорошей мишенью для лекарства.

Одной из ведущих мишеней в области БХ является MSH3 — это мишень, на которую нацелены Latus и Loqus23, как мы слышали вчера. Известно, что MSH3 в целом управляет нестабильностью, но точное время, когда это происходит в течение жизни человека с БХ, менее ясно. Чтобы изучить это подробнее, Ванесса удаляла MSH3 в разные моменты времени в жизни мышей с БХ. Чем раньше они удаляли MSH3, тем лучше был эффект на замедление нестабильности, уменьшение токсичных скоплений HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. и контроль того, какие гены включаются/выключаются. Это предполагает, что лекарства, нацеленные на MSH3, следует испытывать на ранних стадиях БХ.

Как и другие, Ванесса также интересуется фрагментом HTT1a и тем, как он образуется. Оказалось, что мыши без MSH3 также производят меньше HTT1a. Похоже, это происходит потому, что более длинные CAG-повторы приводят к большему количеству HTT1a, поэтому замедление нестабильности влияет на то, сколько HTT1a производится.

Команда Ванессы также разрабатывает новые способы измерения CAG-повторов по одной клетке за раз. Эти новые инструменты важны в исследованиях БХ: у генетиков-профессионалов есть твёрдые мнения о том, почему один метод может быть проблематичным по сравнению с другим. Использование нескольких подходов может дать нам больше уверенности в данных.

Генетические модификаторы психических, двигательных и когнитивных симптомов при БХ

Далее мы услышали от Цинцинь Ли, которая также изучает генетические модификаторы БХ. Это генетические различия за пределами гена БХ, которые могут влиять на то, когда могут начаться симптомы или как они прогрессируют. Цинцинь интересуется тем, как мы можем связать генетические данные с клинической информацией о БХ, чтобы понять, что управляет конкретными симптомами, и найти мишени для лекарств, которые помогут нам лечить различные аспекты БХ.

Для этого нам нужны генетические данные, поэтому Цинцинь и её команда секвенируют полные геномы участников Enroll-HD. Это более 20 000 образцов, каждый из которых связан (анонимно) с участником исследования вместе со всеми данными их клинической оценки. Около 14 000 из этих образцов также будут проанализированы ещё более глубоко для точного секвенирования гена HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15.. Это непросто, потому что длинные CAG-повторы могут мешать многим рутинным методам секвенирования.

У Цинцинь и её команды есть всевозможные аналитические приёмы в запасе, и со всеми этими данными в руках они теперь начинают углубляться в тенденции. Они изучают, какие генетические маркеры в целом связаны с когнитивными, эмоциональными и двигательными симптомами БХ. Они углубились ещё больше, чтобы посмотреть, какие гены влияют на время постановки диагноза и появление конкретных симптомов, таких как раздражительность и апатия. В этом анализе появились некоторые знакомые лица, включая гены FAN1 и MSH3.

Помимо отдельных генов, Цинцинь и её команда изучили целые сети генов, которые могут работать параллельно, управляя различными признаками БХ. Наряду с сетями генов, связанных с репарацией ДНК, они видят связи с генами, которые регулируют, как белки контролируются и отправляются в клеточные мусорные баки. По сравнению с предыдущими исследованиями, связывающими генетику и симптомы, это представляет собой новое направление для исследований БХ.

Чтобы выяснить, как генетика связана с различными аспектами БХ, нам нужны огромные наборы данных для обеспечения достаточной мощности исследований и множество учёных, которые будут смотреть на них с разных углов и использовать множество математических методов. Мы благодарны исследователям БХ, таким как Цинцинь, которые выступают за то, чтобы учёные работали вместе и создавали консорциумы для анализа больших наборов данных.

Третий фактор, управляющий БХ

За Цинцинь последовал Джеймс (Джим) Гуселла, титан в области БХ. Джим описал два ключевых фактора БХ: 1. Наличие гена HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. с расширенным CAG-повтором, и 2. Соматическая экспансия CAG-повтора в течение жизни человека. Его доклад был сосредоточен на потенциальном третьем факторе БХ: других генетических модификаторах, которые могут влиять на начало симптомов. Джим призвал аудиторию помнить, что их много, и они могут иметь мало общего с геномГеном — название, обозначающее все гены, которые содержат полные инструкции по созданию человека или другого организма. HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. или путями репарации ДНК, управляющими экспансией CAG. На самом деле мы ещё не знаем точно, как эти модификаторы «третьего колеса» могут работать!

Джим подчёркивает, что не все клетки мозга поражаются БХ одинаково, поэтому, возможно, это даст нам некоторые подсказки о том, как работают эти менее изученные модификаторы. Один ген, который он выделил, — это TCERG1, модификатор, обнаруженный в недавнем GWAS (углублённом исследовании тысяч геномов БХ). TCERG1 был первоначально описан более 20 лет назад как модификатор признаков и симптомов БХ. Интересно, что, как и ген HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., TCERG1 также имеет повторяющуюся последовательность, длина которой, по-видимому, имеет значение для его влияния на БХ. У людей, которые уже несут расширенный ген HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., более длинные повторы в TCERG1, по-видимому, приводят к более ранним признакам и симптомам БХ.

Другим из этих потенциальных модификаторов является MED15, компонент огромной молекулярной машины под названием Mediator, которая помогает контролировать, какие гены включаются и выключаются. Некоторые изменения в генетическом коде MED15, по-видимому, приводят к тому, что симптомы БХ начинаются ещё раньше. MED15 также является белком, содержащим повторы (видите закономерность?!), и имеет CAG-повторCAG-повтор — участок ДНК в начале гена БГ, который содержит последовательность CAG, повторяющуюся много раз, и является аномально длинным у людей, у которых развивается БГ., как и HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15.. На этот раз связь генетики MED15 с симптомами БХ была немного более сложной, когда Джим объяснял свой анализ, но, опять же, похоже, есть какое-то влияние MED15 на БХ.

Джим выделил несколько дополнительных потенциальных модификаторов, которые могут работать в неожиданных местах, например, в разных копиях ДНК, в производящих энергию митохондриях или с партнёрами белка хантингтина. Джим — ещё один видный учёный в области БХ, который ценит обмен и обратную связь по ранним данным, поэтому эти анализы всё ещё продолжаются, но они могут дать нам подсказки о «третьем колесе», участвующем в БХ!

Отслеживание репарации ДНК в живых системах

Далее мы услышали от Джудит Праэна-Фернандес, которая рассказала нам о своей работе по разработке улучшенных способов обнаружения активности репарации ДНК, которая управляет соматической нестабильностью в мышиной модели БХ. Хотя соматическая экспансия, по-видимому, важна для определения того, когда могут начаться признаки и симптомы БХ, весь этот процесс происходит в течение очень длительного периода времени у людей, что затрудняет отслеживание и мониторинг для учёных. Это препятствие для терапий, которые надеются замедлить соматическую нестабильность — как мы узнаем, работают ли они?

Джудит и её команда работали над поиском новых способов измерения репарации ДНК в качестве показателя для отслеживания экспансии CAG-повторов. Их метод называется URSA, что означает незапланированный синтез репарации ДНК. Они используют специальные буквы ДНК, которые действуют как маяки, чтобы отметить, когда и где происходит репарация ДНК в различных моделях БХ, начиная с клеток в чашке.

Они обнаружили, что сам ген HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. подвергается значительной репарации в моделях БХ и подтвердили, что MSH3 является важным игроком в этом процессе. Перейдя от моделей БХ, они затем применили этот новый подход к образцам крови человека с большим успехом! Затем они вернулись к мышам с БХ, проводя ещё больше проверок, чтобы убедиться, что их подход работает. Они обнаружили, что расширенный ген HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. сам по себе был НАИБОЛЕЕ репарируемым геномГеном — название, обозначающее все гены, которые содержат полные инструкции по созданию человека или другого организма. у этих мышей, и это происходило в той части гена, которая содержит повторяющиеся буквы ДНК CAG.

Джудит и её команда надеются, что эта новая техника может быть использована для отслеживания активности репарации ДНК, которая приводит к соматической экспансии числа CAG в гене HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15.. В конечном счёте нам нужны такие методы для будущих клинических испытаний, чтобы помочь оценить, работают ли лекарства, которые пытаются замедлить этот процесс.

Новый способ вынести мусор HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. из клетки

Последний доклад сессии о модификаторах был от Осы Петерсен, которая исследует белок под названием SIDT2 и его связь с БХ. Оса изучает различные способы, которыми мы можем отправить HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. в клеточный мусор, сосредоточившись на процессе, называемом аутофагией. Она интересуется особым типом аутофагии, который нацелен на генетический материал.

Оказалось, что SIDT2 прилипает к CAG-повтору в генетическом сообщении HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. и, по-видимому, способен помочь отправить его в клеточный мусор, уменьшая количество токсичных скоплений HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15.. У людей с БХ в стриатуме (наиболее уязвимой области мозга при БХ) обычно обнаруживается меньше белка SIDT2, чем в контрольной группе. SIDT2, который там есть, похоже, застревает в скоплениях, что предполагает, что он может работать неправильно, чтобы поддерживать клетки мозга свободными от молекулярного мусора.

Чтобы продолжить эти находки в клетках, Оса и её команда обратились к мышам, моделирующим БХ. Их результаты in vivo были аналогичными: у мышей с БХ меньше функционального SIDT2 и больше токсичных скоплений HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15.. Повышение SIDT2, по-видимому, улучшило эти признаки БХ в этих моделях. Может ли это быть хорошей мишенью для лекарства, ещё предстоит выяснить, но, как прокомментировала аудитория, здорово иметь ещё одного игрока на шахматной доске снижения HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15..

Новые технологии и новые анализы в поисках биомаркеров БХ

Наш следующий доклад был от Нильса Скотте, который предложил новый подход к биомаркерам БХ. Биомаркербиомаркер — исследование любого вида — включая анализы крови, анализы на мышление и сканирование головного мозга — которое может измерить или предсказать прогрессирование такого заболевания, как БГ. Биомаркеры могут сделать клинические исследования новых лекарств более быстрыми и надежными. — это просто то, что мы можем измерить, например, в крови или с помощью визуализации, чтобы понять, насколько продвинулась БХ или работает ли лекарство. Произошёл захватывающий взрыв разрабатываемых терапий, но всё ещё сложно точно и неинвазивно измерять изменения в мозге. Это ключевой момент, потому что по мере продвижения клинических испытаний нам понадобятся способы подтвердить, что новые лекарства достигают своих целей и защищают мозг у людей с БХ.

Работа Нильса предлагает измерять несколько биомаркеров одновременно в спинномозговой жидкости (СМЖ) и использовать математические модели для понимания того, что это означает, когда они изменяются в тандеме. Это потенциально может обеспечить более детальное представление как о прогрессировании БХ, так и о любых эффектах экспериментальной терапии.

У нас есть множество данных, которые рассказывают нам о биологии БХ. Крупномасштабные «омиксные» анализы рассматривают в большом масштабе изменения, которые происходят в белках, РНКРНК химическое вещество, похожее на ДНК, из которого состоят молекулы-«сообщения», используемые клетками в качестве рабочих копий генов при производстве белков., липидах (жирах) и многом другом. Поскольку уровни белков сравнительно стабильны, Нильс обращается к анализам «протеомики» для биомаркеров БХ. Он отмечает, что текущие кандидаты в биомаркеры, такие как PENK и NfL, также могут изменяться при других заболеваниях и при повреждении мозга, что может усложнить анализ для понимания того, что означают показания уровней. Но когда эти два анализируются вместе, они ещё лучше отслеживают течение БХ.

Нильс развивает это, добавляя HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., PENK и NfL к одному и тому же анализу и применяя несколько передовых технологий для измерения их уровней в СМЖ. Он использует образцы и данные из крупного исследования СМЖ человека под названием HDClarity. Различные технологии, по-видимому, работают лучше для разных биомаркеров. С комбинацией статистики и технологий для измерения уровней белков Нильс и коллеги могут определить, какие подходы лучше всего подходят в разных контекстах и как они дополняют друг друга, чтобы лучше всего соответствовать тому, что мы знаем о числах CAG-повторов и стадии БХ.

Помимо обычных подозреваемых, таких как HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., PENK и NfL, Нильс изучил другие белки, которые, как известно, участвуют в биологии БХ, чтобы увидеть, насколько хорошо они соотносятся с длиной CAG и другими показателями, связанными с возрастом и бременем болезни. Такие исследования генерируют ТОННУ данных, через которые человеку может быть трудно пробраться. Но теперь у нас есть классные инструменты ИИ, которые могут помочь нам получить представление и выявить тенденции. Нильс использует всевозможные новые приёмы ИИ, чтобы лучше понять все эти данные о биомаркерах.

Может ли ИИ помочь нам решить проблему болезни Хантингтона?

Далее мы услышали от Стива Финкбайнера, который рассказал нам обо всех классных новых способах, которыми мы можем использовать инструменты и платформы ИИ, чтобы попытаться ответить на вопросы биомедицинских исследований, относящиеся к области БХ. Стив считает, что одна из причин, по которой так сложно разрабатывать новые лекарства в ходе клинических испытаний, заключается в том, что биология человека настолько сложна. Стив работает с ИИ дольше, чем многие учёные — более 13 лет! — и он чувствует, что ИИ действительно может помочь нам двигаться к решениям для БХ.

Много лет назад Стив и его команда разработали форму роботизированной микроскопии — способ делать снимки отдельных клеток и отслеживать их здоровье в течение длительных периодов времени в ответ на различные лекарства и стимулы. Это позволяет им исследовать множество различных условий и переменных.

Используя эти системы, его группа показала, что расширенные CAG-повторы влияют на здоровье клеток, в то время как удаление HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. может фактически улучшить их здоровье. Используя ИИ для анализа того, как клетки меняются по форме, размеру и сложности, они увидели, что клетки с расширенным CAG становились больше, в то время как клетки без HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. становились меньше! Они также могут взять «омиксные» данные о больших наборах РНКРНК химическое вещество, похожее на ДНК, из которого состоят молекулы-«сообщения», используемые клетками в качестве рабочих копий генов при производстве белков. и белков и использовать ИИ для выявления закономерностей в том, что меняется со временем в клетках БХ, находя закономерности, которые людям было бы трудно заметить.

Стив объясняет, что алгоритмы ИИ «глубокого обучения» содержат слои математических блоков, которые взаимодействуют для выполнения различных функций. Именно так ИИ может посмотреть на изображение и определить, что это кошка, цветок или, возможно, автор HDBuzz, едящий хот-дог. Работая в партнерстве с Google, Стив и его команда смогли загружать изображения клеток в алгоритм ИИ глубокого обучения, чтобы выявлять закономерности в изменении клеток с течением времени в различных условиях заболевания.

Болезнь Гентингтона (БГ) всегда возникает из-за одного и того же гена, но такие заболевания, как БАС, могут иметь разные генетические причины или возникать «спорадически» — без известной причины. Используя клетки в чашках Петри, моделирующие БАС, Стив исследовал различные формы БАС в поисках разных «маркеров», которые могли бы определять генетические и спорадические формы. В отличие от человеческого глаза, ИИ может выявить разницу между клетками БАС и контрольными клетками, независимо от того, какой тип БАС моделировали клетки. Это говорит о наличии «маркера» БАС в клетках, паттерна, который человек не смог бы легко идентифицировать самостоятельно.

Работая в обратном направлении с дополнительными инструментами ИИ, они выявили признаки, указывающие на поражение клетки БАС. Похоже, это был дефект мембраны вокруг ядра, оболочки, которая отделяет всю важную ДНК и ядерный аппарат от остальной части клетки.

Стив показывает нам другие примеры того, как ИИ может быть полезен в патологии — помогая выявлять признаки заболевания в тканях или даже диагностировать заболевание. ИИ был удивительно точен, часто не уступая опытному патологу. Это говорит о том, что инструменты ИИ могут быть полезны для получения дополнительной информации из тканей человека. Еще один пример полезности ИИ в медицине — выявление тонких особенностей различных заболеваний, которые выглядят довольно похоже. Например, может быть трудно отличить «болезнь ПаркинсонаБолезнь Паркинсона Неврологическое заболевание, которое как и БГ, включает двигательные и координационные проблемы с деменцией» от «деменции с тельцами Леви», потому что они имеют очень схожие признаки в тканях. Но инструменты ИИ могут это сделать!

Стив описывает «думающий микроскоп», который может проводить эксперименты с клеточными культурами с минимальным участием человека. Используя световую активацию, он может фокусироваться до уровня отдельных клеток, стимулируя или обрабатывая определенные клетки, а затем используя ИИ для анализа данных в реальном времени и принятия решений о дальнейших шагах. Вау!

Открытые вопросы о белке HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15.

Следующей выступала редактор HDBuzz Рэйчел Хардинг! Она начала с того, что призвала ученых в аудитории рассмотреть возможность написания статей для HDBuzz. Мы всегда ищем увлеченных исследователей БГ, которые помогут нам донести новые открытия до наших читателей.

Рэйчел — структурный биолог, изучающий форму и паттерны сворачивания белков. Ей было поручено представить обзор текущих вопросов, которые ученые задают о структуре гентингтина и его роли в клетках, а также о системах, поддерживающих баланс белков. Какие вопросы остаются, и как ученые, занимающиеся БГ, могут сотрудничать, чтобы ответить на них? Она кратко изложила недавний семинар HDF, посвященный сложной структуре и функции белка HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15.. Даже определение самого белка HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., с его многочисленными фрагментами и способами сворачивания и агрегации, является сложной задачей.

Рэйчел рассказала о некоторых больших вопросах, над которыми работают ученые в этой области: что делает гентингтин? Какие формы HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. вредны? Какие части координируют определенные действия в клетке? И, что важно, на какие формы или части гентингтина нам следует воздействовать лекарствами? Рэйчел также отметила, что БГ — это заболевание, при котором уровни многих белков выходят из равновесия. Иногда контекст, в котором мы изучаем белок HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., может влиять на результаты, и результаты, полученные с использованием разных подходов, могут быть совершенно противоположными!

Учитывая, что в последнее время область исследований так сильно сосредоточилась на соматической нестабильности, Рэйчел интересует, что это на самом деле означает для белка HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., когда в гене БГ происходят очень большие экспансии CAG-повторов. Например, если клетка со временем приобретает 500 CAG-повторов в гене БГ, действительно ли клетка производит этот ОГРОМНЫЙ белок?

Рэйчел также напоминает нам, что компании, работающие в области БГ, воздействуют на гентингтин с разных сторон, с точки зрения фрагментов, на которые нацелены эти экспериментальные методы лечения, подхода к его удалению и способов доставки лекарств. В настоящее время подавляющее большинство терапевтических подходов нацелены на ДНК или РНКРНК химическое вещество, похожее на ДНК, из которого состоят молекулы-«сообщения», используемые клетками в качестве рабочих копий генов при производстве белков., так что сам белок HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. производится в гораздо меньших количествах.

Как структурный биолог, Рэйчел заинтересована в разработке способов воздействия на экспансированный HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. на уровне белка. С этой целью ее команда создает деградаторы и инструменты, которые воздействуют на него не «генетическими кувалдами», а точечными атаками, основанными на детальном понимании формы и функции HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15..

ПолиQ-белки помогают контролировать сети генов

Следующей выступала Джоанна Высоцка, которая рассказала о CAG-повторах в других белках и о том, как они развивались и сохранялись на протяжении эволюции. Они довольно многочисленны в транскрипционных факторах — белках, которые координируют включение/выключение генов в клетках.

В генах, отличных от HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., CAG-повторы могут приводить к заболеванию при их экспансии. Один ген, который выделяет Джоанна, — это FOXP2, который имеет более 40 CAG-повторов в своем обычном буквенном коде ДНК. Как и в случае с HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., CAG-повторCAG-повтор — участок ДНК в начале гена БГ, который содержит последовательность CAG, повторяющуюся много раз, и является аномально длинным у людей, у которых развивается БГ. в FOXP2 также кодирует полиQ-тракт внутри белка, участок аминокислоты, называемой глутамином (Q).

На другом конце этой белковой молекулы находится специальный участок, где может связываться ДНК, помогая белку контролировать, какие гены включаются и выключаются. Когда домен связывания ДНК нарушен, белок FOXP2 плохо работает, образуя агрегаты. Некоторые из его свойств могут быть восстановлены, если полиQ отсечь. Это также верно для других белков, которые регулируют включение или выключение генов.

То, как эти полиQ-содержащие белки перемещаются между работой в ядре и нахождением в этих агрегатах, также контролируется химическими «украшениями» на белках. Добавление этих украшений может «вытеснять» белки, такие как FOXP2, из ДНК и отправлять их в агрегаты, изменяя их работу.

Это может показаться большой нагрузкой для клеток, но эта высоконастраиваемая система необходима для обеспечения точного включения и выключения генов именно тогда, когда они нужны. Это особенно важно для сложных организмов, таких как люди! Эти данные предполагают, что полиQ могут быть важны для эволюции видов со сложным мозгом и нервной системой, таких как люди, но Джоанна напоминает нам, что это всего лишь идея, которую она обдумывает — это сложная концепция для доказательства!

Джоанна переключается, чтобы рассказать нам, почему это важно для БГ. Добавление доменов связывания ДНК к фрагментам HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. с длинными Q может остановить образование токсичных агрегатов! Однако этот спасательный эффект становится все слабее по мере увеличения длины Q.

Отслеживание агрегатов HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15.

Заключительный доклад дня представил Синь Чжан, который исследует, как агрегация белков может вызывать стресс у клеток — что многие считают ключевым фактором развития БГ. Ученые располагают рядом способов определения различных типов белковых агрегатов, основанных на их внешнем виде, растворимости в детергентах, их взаимодействии с другими компонентами клеток и их окружении. Белки также ведут себя по-разному в живых клетках и в пробирках, и существуют различные типы химических инструментов, которые можно использовать для изучения агрегированных белков в обеих этих средах.

Синь и его команда разрабатывают специализированные инструменты, использующие свет и химические метки, чтобы лучше определить тип и форму белковых агрегатов. Некоторые из этих инструментов позволяют его команде наблюдать за образованием белковых агрегатов в реальном времени и в живых клетках, чтобы лучше определить их местоположение и размер.

Эти сверхтехнические химические эксперименты также могут помочь определить форму, липкость, химическое состояние и другие особенности агрегатов. Затем Синь может использовать свои инструменты для мониторинга того, что происходит, когда клетки находятся в стрессе или когда вводятся лекарства для растворения болезнетворных белковых агрегатов.

Эти инструменты могут быть полезны для ученых, изучающих БГ, которые исследуют агрегацию HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., чтобы изучать белок и отслеживать эффекты вмешательств. Хотя детали этой работы выше понимания многих ученых, занимающихся БГ, в зале (включая нас!), мы рады, что опытные химики думают о БГ!

Завтра последний день HD2026

На этом все по HD2026 на сегодня. Мы вернемся завтра на последний день этой встречи, чтобы сообщить новости о новых рубежах в исследованиях БГ, больше информации о белке HTT1a и множество других интересных новых научных данных, которые помогают подпитывать новые идеи для лекарств и будущих клинических испытаний.

Краткое резюме:

• Соматическая экспансия CAG остается основным направлением исследований БГ, с новыми работами по роли модификаторов репарации ДНК, включая MSH3, ATAD5 и FAN1. Исследования на мышах показывают, что воздействие на MSH3 на более ранних стадиях может оказать наибольшее влияние на замедление экспансии и последующих изменений, связанных с БГ.
• Генетика выявляет дополнительные факторы развития БГ, помимо самой экспансии CAG. Крупномасштабный анализ данных Enroll-HD связывает генетические вариации с конкретными моторными, когнитивными и психиатрическими симптомами, в то время как модификаторы, такие как TCERG1 и MED15, указывают на механизмы заболевания, выходящие за рамки привычных путей репарации ДНК.
• Улучшенные биомаркеры могли бы помочь исследователям быстрее определить, работают ли экспериментальные лекарства. Новые подходы включают измерение активности репарации ДНК в качестве показателя соматической экспансии и комбинирование нескольких биомаркеров ЦСЖЦСЖ Прозрачная жидкость, вырабатываемая головным мозгом, которая окружает и поддерживает головной и спинной мозг., таких как HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15., PENK и NfL, для создания более полной картины прогрессирования заболевания и эффектов лечения.
• ИИ становится все более мощным инструментом для осмысления сложной биологии БГ. Исследователи используют ИИ для анализа огромных наборов данных биомаркеров, выявления тонких маркеров заболевания в клетках и тканях, а также для разработки «думающих микроскопов», которые могут анализировать эксперименты и адаптировать свои действия в реальном времени.
• Все еще существуют фундаментальные вопросы о белке гентингтина, и новые способы их решения. Исследователи работают над пониманием того, какие формы HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. вредны и должны быть терапевтически нацелены, в то время как разрабатываются новые химические инструменты для точной деградации HTTHTT — одна из аббревиатур для гена, вызывающего болезнь Гентингтона. Этот же ген также называют HD и IT-15. и отслеживания того, как экспансированные полиQ-белки образуются и ведут себя в клетках.