О мышах и людях: использование моделей на животных для изучения болезни Хантингтона
Модели болезни Хантингтона на животных: что они говорят нам о болезни и как они могут помочь в разработке новых методов лечения
Внимание: Автоматический перевод — возможность ошибок
Чтобы как можно быстрее распространить новости об исследованиях и испытаниях HD среди как можно большего числа людей, эта статья была автоматически переведена искусственным интеллектом и еще не была проверена редактором-человеком. Хотя мы стараемся предоставлять точную и доступную информацию, переводы ИИ могут содержать грамматические ошибки, неправильные толкования или неясные формулировки.Для получения наиболее достоверной информации, пожалуйста, обратитесь к оригинальной английской версии или вернитесь позже, чтобы получить полностью отредактированный человеком перевод. Если Вы заметили существенные проблемы или если Вы являетесь носителем этого языка и хотели бы помочь в улучшении точности перевода, пожалуйста, обращайтесь по адресу editors@hdbuzz.net.
Вы больше похожи на мышь, чем вы думаете! Сегодня ученые могут изучать БГ, используя «модельных» мышей, мух, овец и других животных. Но как эти модели помогают нам понять БГ и как ее лечить, и каковы недостатки использования моделей на животных?
Что могут рассказать нам усы и хвосты о БГ?
Большая часть того, что известно о БГ, восходит к научным открытиям, полученным в результате исследований на животных. Однако создание моделей для изучения болезней человека — сложная задача для ученых. «Модели на животных» — это то, как мы называем животных, которые были генетически изменены, чтобы включить мутантный ген болезни, который вызывает симптомы болезни человека. Эти модели привели к важным открытиям в науке и оказались чрезвычайно полезными при изучении болезней человека в меньшем масштабе.
Есть много вещей, которые могут рассказать нам модели на животных, что было бы невозможно или заняло бы слишком много времени, если бы мы ограничились изучением людей. Все медицинские исследования на животных регулируются очень строгими правилами, обеспечивающими высокие стандарты благополучия и минимизирующими страдания.
Вас может удивить, сколько различных видов животных помогают нам изучать БГ. Многие животные на удивление похожи на людей в том, что у них одни и те же органы, которые выполняют одни и те же функции одинаковым образом. Интересно, что почти 90% лекарств, используемых для лечения животных, либо такие же, либо очень похожи на те, которые разработаны для лечения людей. Еще одним преимуществом моделей на животных является то, что можно изучать большое количество особей одновременно. Ученые не могут проводить эксперименты только на одном животном или человеке, и безопаснее тестировать терапевтические средства на большом количестве животных, а не на людях.
Как животные заболевают БГ?
Несмотря на свое сходство с людьми, у животных болезнь Хантингтона не развивается естественным путем. Достижения в области генетических технологий позволили разработать «трансгенные» модели на животных, в ДНК которых вставлен мутантный ген болезни, что приводит к развитию у них заболевания с некоторыми особенностями БГ у человека.
Мутантные гены вставляются с использованием технологии рекомбинантной ДНК — метода, похожего на сборку головоломки, где разными частями на самом деле является ДНК. Этим животным вводят собранную головоломку, которая затем включается в биологические клетки, чтобы превратить их в «фабрики» по производству необычных белков. В случае БГ животные становятся электростанциями по производству мутантного хантингтина, отличительного белка этого заболевания. Это позволяет ученым моделировать БГ таким образом, чтобы мы могли ее изучать.
Помимо производства генетически измененных животных, ученые могут изучать некоторые особенности БГ у животных, используя искусственные повреждения от введенных токсинов или хирургические операции, которые повреждают определенные области мозга, пораженные при БГ, такие как полосатое тело, чтобы вызвать двигательные нарушения, наблюдаемые у пациентов. Это помогает исследователям понять, что происходит на ранних стадиях заболевания, когда определенные области мозга начинают уменьшаться, но это гораздо менее точный способ моделирования заболевания, чем использование генетических манипуляций.
Не забывайте о маленьких
Не все модели, которые используют ученые, — это пушистые животные. При изучении БГ мы можем начать с самого маленького уровня — подумайте о микроскопическом! Клеточные модели, такие как дрожжевые клетки, и менее сложные животные, такие как плодовые мушки, предоставляют ученым быструю и мощную информацию для понимания причин БГ. Например, мухи имеют по крайней мере 50% ДНК с людьми и имеют полностью функционирующий мозг, настроенный на зрение, обоняние, обучение и память.
Эти более простые модели позволяют быстрее тестировать теории и лекарства на ранней стадии исследований. Однако они не рассказывают всей истории. Для этого нам нужно продолжать подниматься по лестнице в нашем животном царстве.
«На самом деле не существует такой вещи, как «мышь с болезнью Хантингтона», однако вы можете иногда слышать, как описывают этих животных»
В большинстве исследований заболеваний использовались мыши по многим причинам, включая их доступность, низкую стоимость использования и потому, что их относительно легко изменять генетически. У нас много общих генов с нашими пушистыми маленькими друзьями — около 99% генов человека имеют мышиный эквивалент.
Одной из первых моделей мышей, разработанных для БГ, была модель R6/2. Эта модель экспрессирует небольшую часть гена БГ и развивает симптомы БГ в течение недели после рождения, поддаваясь болезни через 4-5 месяцев. Сравните это с нормальной продолжительностью жизни мыши в 2 года! Хотя это ускоряет исследования, это делает мышей очень отличными от большинства пациентов с БГ, у которых болезнь обычно начинается в конце жизни.
Был разработан еще один тип модели мыши с целью быть немного ближе к болезни человека. Они называются нокаутными мышами. Здесь ученые могут заменить (или «внедрить») определенные области гена БГ человеческими копиями. В случае БГ вводится необычно длинный участок ДНК «CAG repeat», который является причиной БГ у людей.
У этих нокаутных мышей развиваются более легкие симптомы, которые прогрессируют довольно медленно, но их большее генетическое сходство с пациентами с БГ у человека делает их ценным инструментом для понимания ранних событий, которые вызваны мутацией.
Другие модели грызунов включают мышей YAC и BAC, которые имеют дополнительные куски ДНК, которые говорят клеткам производить весь человеческий белок хантингтина. И теперь у нас есть модели БГ на крысах. Каждая модель может дать нам дополнительную информацию, если помнить об особенностях вида и конкретных генетических манипуляциях.
Знай свои пределы
Несмотря на их полезность для тестирования эффективности лекарств, существует много различий между животными и людьми, которые могут осложнить ситуацию для ученых. Например, хотя у мышей с БГ наблюдается значительное сокращение мозга, их мозг явно поражен иначе, чем у пациентов-людей. Мозг мышей показывает мало признаков гибели нейронов, и только на более поздних стадиях заболевания. Это контрастирует с БГ у человека, когда многие нейроны в ключевых областях мозга умирают к тому времени, когда начинаются симптомы.
Другая проблема заключается в том, что эти более мелкие модели не полностью имитируют симптомы БГ, наблюдаемые у людей. Например, у пациентов с БГ обычно наблюдается «хорея» или непроизвольные танцевальные движения, тогда как у моделей на животных этого не происходит. Ученым приходится придумывать умные способы измерения двигательных проблем у животных, например, проверять, насколько хорошо животные бегают по вращающейся перекладине — как лесоруб, пытающийся удержаться на вращающемся бревне. Мыши с мутацией БГ падают быстрее, что указывает на то, что у них есть двигательные проблемы, даже если у них нет хореи. Ученые могут использовать эти типы тестов и «головоломок» для изучения поведения и мыслительных способностей у животных.
Эти различия демонстрируют нечто очень важное, что часто упускается из виду: на самом деле не существует такой вещи, как «мышь с болезнью Хантингтона», однако вы можете иногда слышать, как описывают этих животных. Некоторые модели более точны, чем другие, но ни одна из них не идеальна. Фактически, единственной «идеальной» моделью является настоящий человек с мутацией БГ.
Из-за этих недостатков моделей на животных неудивительно, что большинство лекарств, которые работают на мышах, не работают при тестировании на людях. Относительно легко вводить различные лекарства в мозг более мелких моделей на животных, таких как мыши. Это часто является причиной того, что семьи с БГ слышат о многих многообещающих терапевтических средствах, которые, кажется, никогда не работают на людях. Хотя методы лечения могут хорошо работать на лабораторных мышах, доставка лекарств в более крупный мозг человека является особой проблемой для лечения БГ.
Учитывая эти проблемы с моделями на мышах, что могут сделать ученые? Один из возможных способов лучше предсказать, что будет работать на людях, — это обратиться к более крупным моделям, таким как овцы, свиньи и обезьяны, которые могут более точно имитировать БГ у человека.
Почему овцы?
У овец большой мозг, и они на удивление умны! Ученые в Австралии, Новой Зеландии и Великобритании разработали генетически модифицированную модель овец в надежде изучить, как болезнь Хантингтона влияет на людей и как мы можем лечить большой мозг. Структура мозга и поведение овец на удивление похожи на человеческие. Например, они выразительны, узнают лица и обладают долгой памятью. Это позволило исследователям разработать когнитивные тесты, аналогичные тем, которые проводятся на людях, для изучения полного прогрессирования БГ. Недостатком является то, что исследования на овцах проходят гораздо медленнее, чем исследования на мышах: первые модельные овцы с БГ родились в 2007 году, а в 2012 году у овец все еще нет явных признаков БГ!
Кто привел зоопарк?
Использование приматов, таких как модель резус-макаки с БГ, решает некоторые из этих проблем, отчасти потому, что они генетически и физически очень близки к людям. Обезьяны имеют мозг, очень похожий на человеческий, что делает их очень полезной моделью, но они сопряжены с высокой стоимостью и этическими проблемами. По-видимому, они имитируют некоторые из характерных особенностей БГ, которые встречаются у людей, такие как сокращение мозга и двигательные нарушения, аналогичные тем, которые наблюдаются у пациентов-людей.
От клетки к постели больного
Мы надеемся, что этот обзор поможет объяснить, как и почему модели на животных могут помочь нам понять БГ и разработать методы лечения. Исследователи считают, что эти модели являются важным шагом на пути к созданию эффективных методов лечения для людей. Ни одна из них не идеальна, но, собирая воедино картину, используя информацию, собранную по моделям болезни Хантингтона, мы можем выяснить, какие открытия и лекарства лучше всего подходят для тестирования на самом важном «модельном животном» из всех: людях.
