Небольшая генетическая корректировка может отсрочить симптомы и активировать клеточную очистку при болезни Хантингтона

Ученые часто используют генетику, изучение ДНК, чтобы понять клеточные изменения, вызывающие заболевание. Сравнивая ДНК людей с их симптомами, они могут точно определить конкретные генетические различия, называемые вариантами, которые влияют на тяжесть заболевания. Болезнь Хантингтона (БХ) хорошо подходит для генетического анализа из-за ее хорошо изученных генетических корней — экспансионной мутации в гене HTT. При БХ генетические буквы CAG повторяются слишком много раз, и это повторение приводит к заболеванию. После этого открытия ученые искали во всем генетическом составе десятков тысяч людей варианты, которые изменяют время начала БХ, называемое возрастом начала. Определение этих вариантов и проверка их терапевтического потенциала может привести к разработке лекарств, которые отсрочат появление признаков и симптомов БХ.

Генетические закономерности

В отличие от большинства заболеваний головного мозга, БХ предоставляет уникальную возможность для генетического анализа, поскольку простой анализ крови может определить, разовьется ли у человека заболевание, и его время наступления несколько предсказуемо. В качестве примера, у человека с 42 CAG может начать проявляться симптомы в 40 или 50 лет, но у человека с более чем 100 CAG, вероятно, симптомы проявятся в детстве. Поскольку начало симптомов коррелирует с длиной экспансии CAG у человека, ученые могут искать дополнительные генетические вариации, которые изменяют ожидаемый возраст начала.

Например, в то время как кто-то может заболеть болезнью Альцгеймера, а может и нет, люди с мутацией БХ обязательно разовьют заболевание, если проживут достаточно долго, и эта предсказуемость означает, что ученые могут искать варианты, которые задерживают или предотвращают ожидаемый возраст начала. Эти прогнозы не идеальны (обычно в пределах ~10 лет), но в сочетании с большими группами людей эти методы могут выявить генетические вариации, которые влияют на время заболевания. Это мощный подход для выявления потенциальных терапевтических целей.

В новом исследовании, работа, возглавляемая доктором Кэтрин Кроче из лаборатории доктора Аи Ямамото в Колумбийском университете, воспользовалась предсказуемостью БХ, чтобы найти людей, чей ожидаемый возраст начала не совпадал с их фактическим возрастом начала. Сравнивая возраст начала заболевания человека с его ДНК, они обнаружили крошечный генетический вариант в гене под названием WDFY3, который, по-видимому, задерживает начало БХ на 6–23 года — потенциально огромное количество!

Однако этот эффект наблюдался только в одной семье с БХ. (Хотя и в очень большой семье с БХ из Венесуэлы.) Кроме того, эта генетическая особенность встречается только примерно у 1% населения, а БХ уже является редким заболеванием, поэтому подтвердить этот эффект в других семьях с БХ может быть сложно.

Уборка в проходе мозга

Без дополнительных данных о людях для подтверждения защитного эффекта WDFY3 исследователи обратились к животным моделям. Введя тот же вариант WDFY3 в мышь, моделирующую БХ, исследователи изучили, смогут ли они воссоздать защитный эффект. Примечательно, что изменение всего одной генетической буквы в гене WDFY3 уменьшило потерю нейронов в стриатуме, уязвимой области мозга при БХ, а также снизило различные сигналы стресса, связанные с заболеванием, такие как накопление токсичных белковых комков. Эти белковые комки образуются потому, что расширенный белок HTT не сворачивается правильно, что приводит к его накоплению в больших отложениях мусора, которые способствуют гибели нейронов.

Затем команда спросила, как это крошечное генетическое изменение в WDFY3 может оказать такое огромное влияние. Чтобы это выяснить, они посмотрели на белок, производимый WDFY3, называемый ALFY, который выполняет функцию гена в клетке. Гены, такие как WDFY3, являются чертежами для белковых машин, таких как ALFY, которые выполняют различные действия в клетке.

Удивительно, но генетическая вариация в WDFY3 не влияла на активность ALFY, а вместо этого увеличивала количество ALFY, плавающего в клетке. Когда исследователи искусственно увеличили количество ALFY в клетках без защитного варианта, они все равно наблюдали аналогичный защитный эффект. Эти результаты показывают, что вариант WDFY3 защищает нейроны не за счет изменения того, что делает ALFY, а просто за счет увеличения количества производимого ALFY. Итак, что делает ALFY и почему наличие большего количества ALFY помогает поддерживать здоровье нейронов?

Усиление бригады по уборке мозга

Предыдущие исследования показали, что ALFY помогает помечать старые неправильно свернутые белки для удаления. ALFY похож на смотрителя, наклеивающего ярко-оранжевые наклейки на старое оборудование, которое необходимо вывезти для утилизации. Помечая эти кучи белкового мусора, бригада по уборке знает, что нужно вывезти.

Основываясь на известной функции ALFY, исследователи предположили, что более высокие уровни ALFY просто повышают эффективность систем очистки клетки. Если бы это было правдой, то повышение уровня ALFY должно было бы защитить от накопления токсичных белков при других заболеваниях головного мозга, таких как болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера. Эти заболевания, как и БХ, имеют серьезную проблему с накоплением куч белкового мусора. И, конечно же, они обнаружили, что более высокие уровни ALFY, по-видимому, защищают нейроны у мышей, моделирующих эти заболевания головного мозга, что указывает на то, что работает общий путь.

В совокупности эти эксперименты показывают, что крошечное генетическое изменение в WDFY3, которое может задержать начало симптомов БХ, вероятно, работает за счет увеличения производства своего белкового продукта ALFY. Подобно найму дополнительных смотрителей, больше ALFY помогает поддерживать чистоту нейронов, удаляя токсичные неправильно свернутые белки, которые накапливаются при БХ и способствуют повреждению нейронов. Эти результаты вдвойне интересны, потому что другие заболевания головного мозга, такие как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, сталкиваются с аналогичными проблемами и могут в равной степени выиграть от наличия большего количества ALFY.

Терапевтические препараты, направленные на повышение ALFY, могут имитировать защиту, наблюдаемую у людей с исходным вариантом WDFY3, который выявили исследователи. Хотя в настоящее время таких препаратов не существует, идея улучшения клеточной бригады по уборке мозга может предложить перспективу для множества заболеваний головного мозга, а не только для БХ. Если будут обнаружены методы безопасного повышения ALFY, они могут открыть способ замедлить или предотвратить накопление белка, которое способствует разрушению клеток головного мозга не только при БХ, но и при других заболеваниях головного мозга.

Резюме

• Болезнь Хантингтона (БХ) уникально подходит для генетических исследований, поскольку длина CAG (приблизительно) предсказывает, когда начнутся симптомы.
• Исследователи искали людей, чей фактический возраст начала не совпадал с их прогнозируемым началом, чтобы найти генетические модификаторы.
• Редкий вариант в WDFY3 был обнаружен в одной большой венесуэльской семье с БХ и может задержать начало на 6–23 года.
• Вариант повышает уровень белка WDFY3 ALFY, который помогает клеткам очищать неправильно свернутый белок «мусор».
• У мышей, моделирующих БХ, увеличение ALFY уменьшило потерю нейронов и накопление токсичного белка, даже без защитного генетического варианта.
• Повышение ALFY также защищало нейроны в моделях мышей с болезнью Паркинсона и Альцгеймера, что указывает на общий защитный путь.
• Лекарств, повышающих ALFY, пока не существует, но нацеливание на эту систему очистки может стать многообещающей стратегией лечения БХ и других заболеваний головного мозга.

Подробнее

Оригинальная исследовательская статья: «Редкий генетический вариант обеспечивает устойчивость к нейродегенерации при множественных неврологических расстройствах за счет увеличения селективной аутофагии» (открытый доступ).