Навигация по генетической реке: Как крошечные вариации могут изменить течение болезни Хантингтона

Представьте себе ген, вызывающий болезнь Хантингтона (БГ), в виде огромной реки. В ее истоке находится повтор CAG — генетический буквенный код, который диктует, как будет течь река. По мере того, как река движется вниз по течению, она переходит в буквенный код CCG, образуя непрерывное течение. Но что, если крошечные генетические изменения, скрытые под поверхностью, прерывают эти коды и действуют как плотины или пороги, изменяя скорость и течение реки? Эти редкие изменения могут повлиять на то, когда и как проявляются симптомы БГ, иногда они способны сдвинуть сроки развития болезни более чем на десятилетие.

CAGs и поток белков

Чтобы понять роль этих генетических прерываний, нам нужно сделать шаг назад и посмотреть, что на самом деле делают генетические последовательности. Наша ДНК похожа на набор инструкций, записанных в виде кода из четырех букв (A, T, C и G). Определенные последовательности этих букв образуют кодоны — трехбуквенные слова, которые указывают клетке, какие аминокислоты использовать при построении белков. Аминокислоты — это строительные блоки жизни, подобно камням, образующим русло реки, формирующим поток биологических функций.

Ген хантингтина (HTT), который несет в себе инструкции для белка HTT, содержит повторяющуюся последовательность CAG. У каждого из нас есть этот повторяющийся участок CAG в нашем гене HTT. Каждый CAG указывает клетке добавить аминокислоту, называемую глутамином. У людей с HD участок CAG слишком длинный. Это создает избыток глутамина, который изменяет поведение белка HTT.

В большинстве случаев генетический тест дает однозначный ответ — если в гене HTT имеется 35 или менее CAG-повторов, то HD у человека не разовьется. Если в гене HTT имеется более 40 CAG-повторов, то при достаточно долгой жизни у человека может развиться HD, и вероятность передачи гена детям составляет 50%. Но на самом деле в генетике есть еще несколько нюансов:

• 27-39 CAG: “серая зона”. При длине CAG в этом диапазоне возрастает риск развития HD у будущих поколений, и у некоторых людей могут появиться симптомы, а у других — нет.
• 27-35 CAG: Люди в этом диапазоне, скорее всего, не заболеют HD, но у них повышен риск развития HD у своих детей.
• 36-39 CAG: У некоторых людей в этом диапазоне симптомы HD проявятся, а у других — нет. Пока что исследования показывают, что это может быть обусловлено такими факторами, как образ жизни, генетические модификаторы или другие переменные, которые мы еще не выяснили.

CCG и Proline: Камни в реке

Мы много говорим о повторе CAG в исследованиях HD, поскольку именно это генетическое изменение приводит к заболеванию. Но на самом деле в гене HTT есть второй набор повторяющихся букв. Сразу после повтора CAG идет повторяющаяся последовательность букв CCG, которая кодирует строительный блок белка — пролин.

Пролин часто действует как изгиб или перегиб в структуре белка, подобно тому, как подводные камни могут нарушить плавное течение воды. Некоторые исследования предполагают, что наличие большего количества повторов CCG рядом с участком CAG может несколько изменить то, как белок хантингтина складывается или взаимодействует с другими молекулами в клетке. Однако точная функция до конца не изучена.

До сих пор пролиновый участок CCG, вероятно, не попадал в поле зрения семей, страдающих БГ. Исследователи давно знали о его существовании, но его потенциальная роль во влиянии на возникновение или прогрессирование заболевания была неясна. Только недавно ученые начали понимать, что эта генетическая особенность может тонко определять течение БГ, подобно невидимому течению под поверхностью реки.

Когда прорвет плотину — Варианты LOI

У большинства людей, по мере течения генетической реки, область CAG обычно включает небольшое изменение — CAA. CAA — это синонимичный переход к CAG, то есть он также кодирует глютамин. Хотя CAA и CAG приводят к одной и той же аминокислоте, CAA действует как естественная плотина, стабилизируя последовательность и делая течение реки более стабильным.

Но в редких случаях эти прерывания теряются — это то, что ученые называют вариантами потери прерывания (LOI). Например, без прерывания CAA непрерывный участок CAG длиннее, что делает течение реки более мощным.

В новой работе, проведенной в лаборатории доктора Майкла Хейдена из Университета Британской Колумбии, исследователи предполагают, что это может приводить к более раннему появлению симптомов HD. В ходе работы были выявлены четыре типа вариантов LOI:

• CAG-CCG LOI: Это означает более длинный, непрерывный участок как глутаминов (CAG), так и пролинов (CCG). Потеря прерывателей в последовательностях повторов CAG и CCG, по-видимому, оказывает наибольшее влияние, потенциально сдвигая начало симптомов в среднем на 12,5 лет раньше.
• CCG LOI: Некоторые люди теряют только прерывание кодирующей пролин последовательности повторов CCG, сохраняя при этом прерывание CAG глутамина. Удивительно, но это также потенциально изменяет начало заболевания примерно на 12,5 лет.
• CAG-LOI: И наоборот, некоторые люди сохраняют прерывание CCG-повтора, кодирующего пролин, но теряют прерывание CAG-повтора, кодирующего глутамин. Это было потенциальным фактором раннего начала заболевания, с предполагаемым сдвигом в 6,9 лет. Однако исследователи не могли с уверенностью сказать, что именно этот генетический вариант повлиял на возраст начала заболевания. Авторы предполагают, что проблема с определением того, как этот ПЗ влияет на начало симптомов, вероятно, связана с ограниченным числом людей, у которых они нашли это изменение.
• Дупликация прерывания CAG: Совершенно другое генетическое изменение, которое они обнаружили, — это дублирование прерывания. Таким образом, вместо одного CAA, прерывающего глутамин-кодирующий CAG-повтор, их было как минимум два. Их результаты оказались особенно удивительными. Вопреки ожиданиям, основанным на данных о потере прерывания, они обнаружили, что это дублированное прерывание также ускоряет начало болезни, потенциально примерно на 3,8 года. Хотя это и не похоже на то, что прерывания задерживают начало заболевания, это говорит о том, что мы не до конца понимаем, как именно эти конкретные изменения в генетическом коде гена HTT способствуют развитию HD.

Редкое, но важное открытие

Важно помнить, что варианты с наибольшим влиянием, рассмотренные в этом исследовании, встречаются крайне редко. Например, вариант CAG-CCG LOI встречается лишь у 0,04% людей с БГ. Таким образом, изменение начала симптомов, измеренное в данном исследовании, было обнаружено лишь у небольшого подмножества людей с БГ — в основном у тех, чей номер CAG-повтора помещал их в серую зону. Подавляющее большинство людей с БГ имеют типичную картину прерывания, а значит, их диагноз и прогноз не изменятся, даже если их протестировать на наличие вариантов LOI.

Однако для тех, кто находится на краю диагностического спектра, эти варианты могут дать новое понимание того, почему у одних людей с пограничной длиной CAG развиваются симптомы, а у других — нет. Это открытие также подчеркивает сложность генетики БГ — оно показывает, что даже небольшие изменения в течении генетической реки могут иметь значительные последствия для ее течения.

Почему это важно?

Для большинства людей из семей с БГ такой подробный уровень генетических данных не нужен — стандартное генетическое тестирование, которое измеряет длину CAG-повтора, дает достаточно информации для прогнозирования риска. Сейчас для подавляющего большинства семей с БГ знание о прерываниях в повторах CAG (глутамин) или CCG (пролин) не может предложить никакой дополнительной медицинской или социальной поддержки.

Однако для людей с промежуточным числом CAG-повторов, между 36 и 39 CAG-повторами, наличие варианта LOI может стать разницей между развитием HD или нет. Эти люди находятся в “серой зоне”, где у одних будут развиваться симптомы, а у других — нет. Авторы новой работы полагают, что понимание того, есть ли у людей в “серой зоне” вариант LOI, может дать более четкое представление об их риске развития HD.

Например, у человека с 37 повторами, который также является носителем варианта LOI, вероятность развития HD может быть выше, чем считалось ранее. И наоборот, у человека с такой же длиной CAG, но без варианта LOI, риск может быть ниже, чем можно предположить по необработанному числу. Однако важно отметить, что стандартные генетические тесты на HD измеряют только длину CAG-повтора, но обычно не выявляют эти варианты LOI. Таким образом, эти данные не являются легкодоступными для большинства людей.

Будущее точной генетики в исследованиях HD

По мере развития исследований ученые работают над созданием более персонализированных подходов к диагностике и лечению HD. Понимание вариантов LOI может помочь уточнить прогнозы риска, предлагая более четкие ответы для людей, находящихся в серой зоне с 36-39 CAG-повторами. В будущем можно представить, что лечение можно будет даже подбирать на основе этих генетических деталей, подобно тому, как регулируется плотина для регулирования потока воды.

На данный момент основной вывод заключается в том, что эти варианты интересны с научной точки зрения и могут дать представление о механизмах, лежащих в основе БГ. Однако для большинства людей с БГ они остаются нишевой проблемой. Основополагающим фактором HD по-прежнему является длина CAG-повтора. Но, изучая эти редкие варианты, исследователи узнают больше о том, как протекает HD. Подобно тому, как реки со временем прорезают ландшафты, генетика формирует течение HD как предсказуемым, так и удивительным образом. Понимание этих скрытых течений поможет нам продвигаться к лучшей диагностике, лечению и, в конечном счете, к излечению.

Если у Вас есть вопросы о результатах генетических тестов, полученных Вами или членами Вашей семьи, мы рекомендуем поговорить с генетическим консультантом или медицинским работником.

Подробнее

• Оригинальная исследовательская статья “Частота и клиническое влияние синонимичных вариантов HTT с потерей прерывания и дупликацией прерывания в разнообразной когорте HD”. (открытый доступ)