Красный свет, зеленый свет: как болезнь Хантингтона влияет на генетические светофоры
Болезнь Хантингтона нарушает работу генетических “светофоров”, заставляя гены гореть зеленым, когда они должны быть красными. Эти генетические пробки могут ускорять старение клеток мозга, а неисправные “светофоры” не в состоянии остановить этот хаос. Что это означает для HD?
Caution: Automatic Translation – Possibility of Errors
To disseminate HD research news and trial updates to as many people as possible as quickly as possible, this article has been automatically translated by AI and has not yet been reviewed by a human editor. While we strive to provide accurate and accessible information, AI translations may contain grammatical errors, misinterpretations, or unclear phrasing.For the most reliable information, please refer to the original English version or check back later for the fully human-edited translation. If you notice significant issues or if you are a native speaker of this langage and would like to help with improving accurate translations, please feel free to reach out on editors@hdbuzz.net
При болезни Хантингтона (БГ) много внимания уделяется генетическим изменениям, которые вызывают БГ, но новые исследования проливают свет на нечто другое — наш эпигеном. Это слово буквально означает “над” геномом, или над генетическим кодом. Это слой химических меток, которые добавляются к генам, чтобы регулировать их активность. Думайте об эпигеноме как о системе управления движением для наших генов. Он отвечает за принятие решений о том, когда ген должен “идти” (активироваться) или “остановиться” (затихнуть). Когда что-то идет не так, как при HD, эта система управления нарушается.
Генетические светофоры
Представьте себе оживленный перекресток — движение на нем тщательно организовано с помощью разноцветных светофоров, указывающих водителям, когда нужно остановиться, а когда ехать. Если сигнал становится желтым, водители знают, что свет находится в переходном состоянии между разрешением проехать и указанием остановиться. Эти желтые огни похожи на то, что ученые называют “бивалентными” знаками.
Кредит на изображение: Aayush Srivastava
Бивалентные гены несут одновременно и активирующие сигналы (зеленый свет) , и репрессивные сигналы (красный свет) — как желтый сигнал светофора. Это позволяет гену быть готовым быстро включиться, когда это необходимо, но также и не включаться, когда это не нужно. В HD что-то идет не так с этими бивалентными метками.
Застрял на зеленом
Удивительный результат новой работы, проведенной под руководством Карин Мериенн из Страсбургского университета во Франции, заключается в том, что некоторые гены, которые обычно “выключены”, остаются “включенными” в нейронах мышей, моделирующих HD. Репрессивный сигнал (“красный свет”) пропадает, и ген с большей вероятностью включается, как если бы горел зеленый свет. Это означает, что гены, которые обычно молчат в клетках мозга, могут активироваться, когда не должны, потенциально причиняя вред нейрону.
Эти застрявшие зеленые сигналы происходят в генах, которые участвуют в раннем развитии мозга. Это гены, которые помогают определить, как развивается нейрон и каким он становится. В мозге без HD эти гены выключаются после развития мозга, но при HD они, похоже, остаются активными дольше.
Это похоже на то, что недавно обнаружили другие исследователи: данные свидетельствуют о том, что HD может приводить к генетическим изменениям, в результате которых определенные клетки мозга теряют свою идентичность, выключая гены, которые помогают определить их как уникальные типы нейронов. До сих пор мы не знали , как это может происходить.
“Думайте об эпигеноме как о системе управления движением наших генов. Он отвечает за принятие решений о том, когда ген должен” пойти “(активироваться) или” остановиться “(затихнуть). Когда что-то идет не так, как при HD, эта система движения ломается”.
Изменения, определенные командой Карин, были замечены у HD-мышей, у которых гены развития — ключевые игроки в развитии мозга — активировались в зрелых нейронах. Эти постоянные зеленые сигналы светофора могут сделать их более доступными для активации, что, по мнению исследователей, может способствовать возникновению проблем в функционировании нейронов.
“Дорожные полицейские”
В клетке есть специальные молекулярные машины, которые обычно помогают держать этот процесс под контролем, две из них называются PRC1 и PRC2. Эти комплексы действуют как гаишники, следя за тем, чтобы гены оставались на своих полосах — одни гены должны оставаться выключенными, а другие — включаться в нужное время. PRC1 и PRC2 обычно помогают поддерживать “красный свет”, размещая репрессивные метки на генах, заставляя их молчать.
Но в HD, похоже, эти «гаишники» перегружены. Красный свет» больше не работает должным образом, и гены, которые должны молчать (гены развития), получают зеленый свет для включения. Это приводит к тому, что эти гены становятся активными, когда не должны, что может привести к неправильному поведению нейронов.
Исследователи обнаружили, что PRC1 не только теряет свои репрессивные свойства, но и белки, на которые он опирается в своей работе, похоже, также заменяются на менее зрелые версии. Подумайте об этом, как если бы на смену гаишникам пришли новички, которые не так хорошо справляются с управлением транспортом. Этот сдвиг может быть основной причиной того, что PRC1 менее эффективно останавливает активацию генов развития, наблюдаемую в мышиной модели HD.
Кредит на изображение: wirestock
Ажиотаж строительного трафика
Одно из самых интересных открытий заключается в том, что эти нарушения происходят не сразу — они усугубляются с течением времени. По мере старения HD-мышей все больше и больше генов начинают активироваться ненадлежащим образом. Как будто “зеленые огни” продолжают гореть, в то время как “красные огни” продолжают не работать. Исследователи предполагают, что этот прогрессирующий сбой в регулировании генетического трафика может привести к тому, что нейроны стареют гораздо быстрее, чем в мозге без HD. Клетки как будто “стареют” быстрее на генетическом уровне, что может быть причиной более раннего снижения их функциональности.
Исследователи проследили за этими изменениями у HD-мышей и обнаружили, что со временем количество генов, демонстрирующих измененные эпигенетические метки, постоянно увеличивалось. В частности, они увидели, что гены развития становились более активными по мере старения мышей. Кроме того, этот эффект проявлялся именно в нейронах стриатума — части мозга, наиболее пораженной при БГ.
В этих клетках эпигенетические метки, которые обычно держат эти гены под контролем, уменьшались, а метки, сигнализирующие об активации, увеличивались. Как будто тормоза отказали, а педаль газа уперлась в пол — такая бешеная езда быстро состарила бы большинство людей!
Исправление системы дорожного движения
“Удивительным результатом новой работы, проведенной под руководством Карин Мериенн из Страсбургского университета во Франции, стало то, что некоторые гены, которые обычно” выключены “, остаются” включенными “в нейронах мышей, моделирующих HD.”
Понимание того, как эти эпигенетические изменения способствуют развитию HD, открывает захватывающие возможности для новых методов лечения в будущем. Если мы сможем найти способы исправить нарушения в работе PRC1 и PRC2 или восстановить баланс красного и зеленого света на уровне регуляции генов, то, возможно, нам удастся замедлить прогрессирование заболевания.
Например, лечение может быть направлено на устранение потери репрессивных меток, что восстановит “красный свет” и не даст генам развития включиться не по назначению. Другие методы лечения могут быть направлены на переключение белков PRC1, что позволит убедиться в том, что “зрелые” репрессоры находятся на своих местах и держат гены под контролем.
Более того, терапия, направленная на борьбу с ускоренным старением нейронов, может помочь защитить мозг от повреждений, вызванных этими эпигенетическими изменениями. Замедлив процесс “эпигенетического старения”, мы, возможно, сможем предотвратить слишком быструю потерю функций клеток мозга.
Впереди красный свет?
Открытие ускоренного эпигенетического старения при БГ позволяет нам по-новому взглянуть на это заболевание и дает надежду на новые стратегии лечения. Понимая роль бивалентных промоторов и неправильного функционирования комплексов PRC1 и PRC2, исследователи могут раскрыть, как нейроны при БГ могут преждевременно стареть и терять свою функцию.
Эти новые знания не только улучшают наше понимание того, как прогрессирует БГ, но и открывают возможность создания терапий, которые могли бы воздействовать на лежащие в основе эпигенетические изменения. Несмотря на то, что еще многое предстоит узнать, эти результаты знаменуют собой важный шаг вперед в поисках путей торможения болезни Хантингтона.
Подробнее
For more information about our disclosure policy see our FAQ…
