Перетягивание каната в ДНК: как повторы при болезни Гентингтона увеличиваются и уменьшаются
Новое исследование из Швейцарии проливает свет на то, как число CAG-повторов в гене болезни Гентингтона может увеличиваться или уменьшаться внутри наших клеток.
Внимание: Автоматический перевод — возможность ошибок
Чтобы как можно быстрее распространить новости об исследованиях и испытаниях HD среди как можно большего числа людей, эта статья была автоматически переведена искусственным интеллектом и еще не была проверена редактором-человеком. Хотя мы стараемся предоставлять точную и доступную информацию, переводы ИИ могут содержать грамматические ошибки, неправильные толкования или неясные формулировки.Для получения наиболее достоверной информации, пожалуйста, обратитесь к оригинальной английской версии или вернитесь позже, чтобы получить полностью отредактированный человеком перевод. Если Вы заметили существенные проблемы или если Вы являетесь носителем этого языка и хотели бы помочь в улучшении точности перевода, пожалуйста, обращайтесь по адресу editors@hdbuzz.net.
С тех пор как крупные генетические исследования болезни Гентингтона (БГ) выявили, что чем длиннее CAG-экспансия, тем раньше появляются симптомы, мы знаем, что длина повторов имеет значение. Недавняя работа показала, как именно эта длина повторов увеличивается в уязвимых клетках мозга — примерно с 50 CAG-повторов до более чем тысячи.
Понимание того, как происходят эти экспансии и как они влияют на заболевание, имеет решающее значение для разработки правильных терапевтических стратегий. Можем ли мы исправить расширенную ДНК в пораженных клетках? Что ж… возможно, клетки могут сделать это сами!
Участники молекулярного перетягивания каната
Гены репарации ДНК могут сильно влиять на время появления симптомов БГ. В течение многих лет исследователи задавались вопросом: что на самом деле делают эти гены с дефектным участком ДНК, который вызывает БГ? И можем ли мы использовать эти знания, чтобы отсрочить появление симптомов — возможно, достаточно надолго, чтобы болезнь никогда не развилась?
Новое исследование в Nature Communications от группы Петра Цейки реконструирует, молекула за молекулой, как две противоборствующие команды репарации ДНК конкурируют внутри наших клеток. Одна команда ошибочно удлиняет CAG-повтор при попытке его исправить, в то время как другая укорачивает его. Этот элегантный биохимический анализ наконец-то показывает, почему такие участники, как MSH3, MLH3 и FAN1, оказывают такое сильное влияние на начало заболевания — и открывает новые пути для замедления или даже предотвращения БГ.
Почему репарация ДНК важна при БГ
ДНК хранится в ядре, образуя двойную спираль, буквы на каждой нити точно соединяются, как зубцы молнии.
Но когда последовательность CAG в гене хантингтина (HTT) становится слишком длинной, нити перестают идеально выстраиваться. Одна сторона может получить лишние «зубцы», создавая несоответствие, которое выпячивается из спирали — то, что ученые называют экструзионной петлей (представьте молнию с перегибом на одной стороне!).
Каждый наследует некоторое количество CAG-повторов в своем гене HTT, но в целом люди с 40 или более повторами в конечном итоге заболевают. Когда эти повторы становятся длиннее, ДНК больше не может аккуратно застегиваться, и клеточный механизм репарации спешит это исправить. И здесь начинается игра в перетягивание каната. Репарация может идти двумя путями: одни комплексы механизмов сглаживают ситуацию и стабилизируют ДНК, в то время как другие случайно делают повтор все длиннее и длиннее.
«Команда расширения»: MutSβ и MutLγ
Репарация ДНК обычно действует как проверка орфографии, сканируя на наличие ошибок, несоответствий или небольших петель, которые появляются при копировании нашей ДНК. Однако при БГ часть команды репарации создает проблему.
Это буквальное перетягивание каната между двумя путями репарации ДНК, действующими на один и тот же повтор. Какая сторона победит, вероятно, определяет, будут ли CAG-повторы расти или сокращаться в данной клетке.
Два комплекса — MutSβ (состоящий из MSH2 + MSH3) и MutLγ (MLH1 + MLH3) — распознают экструзионную петлю, которая образуется при наличии большого количества CAG-повторов. Вместо удаления петли, команда расширения использует петлю в качестве шаблона и заполняет дополнительные CAG-повторы. Результат? Повтор становится еще длиннее. MutSβ и MutLγ превращают обычную работу по репарации в ошибку «копировать и вставить», которая увеличивает число CAG-повторов.
«Команда сокращения»: FAN1 спешит на помощь
Вступает FAN1, нуклеаза — по сути, пара молекулярных ножниц — которая может делать обратное. FAN1 распознает эти петли ДНК и разрезает их непосредственно в месте проблемы. Работая со вспомогательными белками, команда FAN1 удаляет лишние повторы вместо добавления новых.
У FAN1 также есть хитрый второй трюк: он физически блокирует партнерство MutLγ с MutSβ, останавливая механизм расширения еще до его запуска.
Молекулярное перетягивание каната
Установив обе реакции бок о бок в пробирке, команда выявила буквальное перетягивание каната между двумя путями репарации ДНК, действующими на один и тот же повтор HTT. Какая сторона победит, вероятно, определяет, будут ли CAG-повторы расти или сокращаться в данной клетке.
Связь биохимии с генетикой человека
Открытие того, что гены репарации ДНК влияют на время появления симптомов, не было случайным — оно началось с полногеномных ассоциативных исследований (GWAS), ставших возможными благодаря образцам ДНК, пожертвованным тысячами людей с БГ. Эти крупномасштабные исследования искали по всему геному генетические вариации, которые изменяют возраст начала заболевания. Четкое сообщение заключалось в том, что гены, участвующие в репарации ДНК — такие как MSH3, MLH3 и FAN1 — являются основными игроками.
Эта новая биохимическая модель прекрасно объясняет, почему эти сигналы GWAS указывают на гены репарации. Варианты, которые усиливают активность MutSβ или MutLγ (в MSH3 или MLH3), ускоряют экспансию CAG и приводят к более ранним симптомам, в то время как варианты, которые усиливают активность FAN1, могут замедлять экспансию и отсрочивать начало.
Ученые давно наблюдали эти корреляции — теперь, благодаря молекулярной реконструкции команды Цейки, мы наконец можем связать генетику человека с фактической химией ДНК, которая может быть причиной болезни Гентингтона.
Почему это важно
Понимание этих точных механизмов — это не просто увлекательная биология, это дорожная карта того, как мы могли бы разрабатывать методы лечения. Если мы сможем склонить чашу весов в сторону сокращения или стабилизации, мы сможем замедлить или даже остановить сам процесс заболевания.
Некоторые компании уже преследуют эту идею:
- ASO, нацеленные на MSH3, или ингибиторы MutSβ, направленные на снижение активности экспансии, разрабатываются компаниями Ionis Pharmaceutical, LoQus23 Therapeutics и Pfizer
- Harness Therapeutics пытается усилить функцию FAN1 или имитировать ее блокирующий эффект на MutLγ, что может предложить еще один путь для защиты HTT от неконтролируемого расширения
Что дальше?
Хотя убедительные доказательства предполагают, что соматическое расширение повторов определяет время появления симптомов, это остается рабочей моделью. Исследователи сейчас пытаются составить карту того, как эти процессы репарации различаются в разных типах клеток мозга и как они взаимодействуют в живых тканях.
Изучение того, как клетки естественным образом исправляют свои собственные ошибки ДНК, может вдохновить на создание методов лечения, которые позволят им излечить болезнь Гентингтона изнутри.
Ключевая задача — баланс: те же системы репарации ДНК, которые иногда удлиняют повтор HTT, также защищают остальную часть нашего генома. Конечная цель будет заключаться в точной настройке этих путей для подавления экспансии CAG без ущерба для целостности ДНК в других местах.
Если эта модель верна, она может открыть совершенно новый терапевтический путь — нацеливание на саму репарацию ДНК для отсрочки или даже предотвращения болезни Гентингтона.
Резюме
- Начало БГ сильно зависит от генов, участвующих в репарации ДНК.
- MutSβ (MSH2–MSH3) и MutLγ (MLH1–MLH3) сотрудничают, чтобы надрезать ДНК CAG, добавляя дополнительные повторы.
- FAN1 и его команда вместо этого разрезают CAG-петлю, удаляя избыточные повторы. FAN1 также блокирует партнерство MutSβ–MutLγ, предотвращая экспансии.
- Эти противоположные реакции объясняют, почему усиление FAN1 или снижение активности MLH3/MSH3 может отсрочить начало БГ.
Подробнее
Механизм экспансии тринуклеотидных повторов MutSβ–MutLγ и сокращения FAN1.
