Конференция по терапии болезни Хантингтона 2018 — день 1
Наш ежедневный обзор научных докладов, представленных на конференции по терапии БГ 2018 года в Палм-Спрингс
Джефф и Эд сообщают с конференции по терапии болезни Хантингтона — крупнейшего ежегодного собрания исследователей БГ. Конференция этого года больше и интереснее, чем когда-либо.
Утро вторника — связи мозга
Доброе утро с первого дня конференции по терапии БГ 2018 года в солнечном Палм-Спрингс!
Руи Коста из Колумбийского университета открывает сессию обсуждением мозговых цепей, которые нарушаются на ранней стадии БГ, — так называемых «базальных ганглиев». Эти области помогают мозгу выбирать, какие движения выполнять
Филлип Старр из Калифорнийского университета в Сан-Франциско — нейрохирург, интересующийся БГ. Он рассматривает историю использования терапевтической хирургии головного мозга при БГ, которая была довольно ограниченной. Старр представляет аудитории недавно разработанные устройства, которые позволяют исследователям записывать активность мозга добровольцев в течение месяцев или даже лет. Очень круто! Старр — один из немногих исследователей, которые записывали активность клеток мозга у пациентов с БГ. У пациентов с болезнью Паркинсона команда Старра ведет записи из двух разных участков цепей, контролирующих движение. Они выявили закономерности мозговой активности, которые возникают, когда пациенты испытывают определенные симптомы. Старр предполагает, что аналогичные записи у пациентов с БГ могут помочь нам понять как двигательные, так и недвигательные симптомы БГ.
Генри Инь из Университета Дьюка также изучает мозговые цепи, контролирующие движение, используя мышей. Он может по беспроводной сети записывать активность мозга и сравнивать ее с видеозаписями поведения животного. Лаборатория Иня построила очень подробную карту мозговых цепей, которые контролируют направление и скорость движений. Поскольку двигательные проблемы являются такой важной частью БГ, Инь начал исследовать модели БГ на мышах. Инь обнаружил, что движения мышей с БГ гораздо более изменчивы, чем у нормальных мышей, и им трудно точно достигать целей.
Бальжит Хах, Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе, изучает тип клеток мозга, называемых «астроцитами». Эти клетки составляют почти половину мозга, но они плохо изучены. Лаборатория Хаха сосредоточена на понимании астроцитов и того, как они нарушаются при заболеваниях головного мозга. Лаборатория Хаха разработала новый инструмент, который позволяет им выделять астроциты из неповрежденного мозга и изучать изменения, которые происходят в моделях БГ на мышах во время старения.
Далее Мариэль Дельномдедье рассказывает нам о 5,5-летней программе Pfizer, изучающей сигнальное вещество мозга под названием PDE10A, чтобы попытаться лечить БГ. Программа PDE10A завершилась исследованием под названием Amaryllis. Испытание было отрицательным — препарат не улучшил симптомы БГ в целом, — но как мы говорили в то время, это была хорошая идея, тщательно протестированная, и мы многому научились. 270 пациентов с БГ в 6 странах протестировали препарат Pfizer, блокирующий PDE10A, PF-02545920 (запоминающийся!). Набор для испытания был быстрым и эффективным — отличная работа, сообщество БГ! К сожалению, препарат не улучшил двигательную или когнитивную функцию, но Pfizer теперь проанализировала гору данных, полученных в ходе всего исследования. В ходе испытания измерялось множество аспектов БГ. Препарат был довольно безопасным и хорошо переносился. У некоторых людей непроизвольные движения усилились, а некоторые чувствовали сонливость, но побочные эффекты, казалось, со временем утихли. Всем пациентам, участвовавшим в исследовании Amaryllis, было предложено продолжить прием препарата в «открытом» расширенном исследовании — открытое означает, что пациенты точно знали, что получают препарат. Не было никаких изменений в функциональных показателях, используемых в исследовании, — оценках того, сколько человек может делать в своей повседневной жизни. При детальном рассмотрении когнитивных данных было высказано предположение, что производительность улучшилась на несколько недель, но затем вернулась к прежнему уровню. Но мы должны быть осторожны, чтобы не переусердствовать с интерпретацией — это интересное наблюдение, которое могло бы помочь нам понять препарат и мозг. На паре компьютеризированных измерений двигательной функции (так называемые q-motor тесты) опять же было высказано предположение о кратковременном улучшении, которое исчезло. Нам это говорит о том, что препарат может воздействовать на нужную часть мозга, но БГ — действительно крепкий орешек.
Вторник днем — стволовые клетки
Сегодняшние научные сессии посвящены стволовым клеткам и регенеративной медицине.
«Набор для испытания Amaryllis был быстрым и эффективным — отличная работа, сообщество БГ!»
Клайв Свендсен из Cedars Sinai представляет работу консорциума HD iPSC — группы ученых, работающих над превращением клеток кожи в клетки мозга. IPSC означает индуцированные плюрипотентные стволовые клетки. Это означает клетки из организма, которые можно обманом заставить думать, что они находятся в эмбрионе, и они могут развиться в любой орган, например, в мышечные клетки или клетки мозга. Свендсен использует методы «мозг на чипе», чтобы использовать эти iPSC для изучения БГ. Небольшие скопления нейронов, растущие на крошечных пространствах на микрочипе, которые могут контролировать их рост и измерять их реакции. Такие методы позволяют проводить более сложные эксперименты, которые моделируют реальный мозг более точно, чем если бы вы просто вылили стволовые клетки в чашку Петри. Чип-мозги Свендсена имеют несколько типов клеток и кровеносные сосуды, как и настоящий мозг. Вы также можете увидеть, как мозги-на-чипе с БГ реагируют на лекарства. Итак, это стволовые клетки для моделирования болезни Хантингтона. Как насчет лечения БГ с помощью стволовых клеток? Замена потерянных нейронов новыми здоровыми? Несколько пациентов получили трансплантацию стволовых клеток много лет назад, и было кратковременное улучшение, но в конечном итоге пересаженные клетки погибли. Сейчас основное внимание уделяется улучшению выращивания клеток и превращению их в нужный тип клеток мозга, прежде чем начинать новые испытания на пациентах. Нейроны — клетки мозга, которые используют электричество для выполнения мыслительных задач, — действительно трудно превратить в лекарство. Может быть, проще и продуктивнее использовать другой тип клеток мозга, называемый астроцитами. Астроциты — это тип клеток мозга, которые поддерживают и соединяют нейроны. Их можно сделать проще, чем нейроны, и вы можете перепрограммировать их для производства химических веществ, которые поддерживают нейроны. Мы называем эти химические вещества «факторами роста», и у них есть такие названия, как GDNF и BDNF. Свендсен сейчас проводит клиническое испытание с использованием стволовых клеток, вводимых в позвоночник, для лечения БАС (болезни двигательных нейронов).
Далее Бруно Чилиан из Evotec представляет работу с использованием стволовых клеток, специально разработанных для изучения генетической экспансии CAG, которая вызывает БГ. Вместо того чтобы делать стволовые клетки из множества разных пациентов с БГ, Чилиан взял «нормальные» клетки и использовал генную инженерию, чтобы придать им аномально длинные повторы CAG в гене Хантингтина, с несколькими разными длинами. Это означает, что клетки идентичны во всех отношениях, КРОМЕ длины повтора CAG, и любые различия связаны с этим. Используя эти методы, вы можете изучать тысячи клеток с разной длиной повтора CAG и использовать компьютеры, чтобы выяснить различия. Крутая цитата, которая много говорит о том, как работает наука: «мы повторили эксперимент, и, к счастью, что-то пошло не так». Команда Чилиана использует программное обеспечение, которое больше похоже на спам-фильтр электронной почты, чтобы выяснить, чем клетки БГ отличаются от обычных клеток. Ранние дни для этих методов, но они могут выявить новые и фундаментальные вещи о том, как мутация БГ приводит к сбоям в мозге.
Жозеп Канальс, Университет Барселоны, изучает процесс, посредством которого стволовые клетки превращаются в нейроны, тип клеток мозга, которые дисфункционируют и умирают при БГ. Понимание этого процесса позволяет лаборатории Канальса выращивать огромное количество нейронов в чашках в лаборатории — полезно как для фундаментальных исследований, так и в качестве источника здоровых клеток для экспериментов с трансплантацией клеток.
Лесли Томпсон, Калифорнийский университет в Ирвайне, использует стволовые клетки несколько иначе, чем предыдущие докладчики. Ее лаборатория пересаживает стволовые клетки в мозг мышей с БГ в надежде улучшить их симптомы. Для этих экспериментов 100 000 клеток вводят в каждую половину мозга мышей с БГ, а затем тестируют их поведение, подобное БГ. Это лечение значительно улучшило двигательные симптомы мышей. Некоторые из введенных клеток вырастают в зрелые нейроны и образуют связи с другими нейронами в мозге, что позволяет предположить, что введенные клетки функциональны. Команда Томпсон заинтересована в переходе к клиническим испытаниям на людях в ближайшем будущем.
Джейн Лебковски, Asterias Biotherapeutics, также заинтересована в использовании стволовых клеток в качестве лечения, в ее случае для травм спинного мозга. Она завершает сессию по стволовым клеткам, описывая путь к использованию стволовых клеток в клинических испытаниях. Использование клеток в качестве лечения является мощным, но сопряжено с рядом осложнений, которые необходимо тщательно проработать до проведения исследований на людях. Asterias доставила стволовые клетки пациентам с травмами спинного мозга в нескольких испытаниях, поэтому их опыт станет огромной помощью для исследователей, заинтересованных в аналогичных исследованиях для БГ.
