Мутантные дрожжи выявляют важнейший белок, считывающий CAG
Новая работа для белка, считывающего ДНК, под названием SPT4 — контроль баланса мутантного и здорового белка хантингтина
Исследование на дрожжах выявило белок, считывающий ДНК, под названием SPT4, который, возможно, контролирует, какие гены, содержащие CAG, активны. Поскольку болезнь Хантингтона вызвана геном с длинным участком CAG, это может быть важно для понимания того, как работает ген HD.
CAG и HD
Генетическая аномалия, вызывающая болезнь Хантингтона, представляет собой необычно длинный участок химических букв C, A и G в начале гена хантингтина. Болезнь Хантингтона возникает, когда любая из двух копий гена человека имеет 36 или более повторов.
Необычно длинный участок CAG сообщает клеткам о необходимости производить белок с большим количеством «глутаминовых» строительных блоков, чем обычно. Слишком большое количество глутаминов делает белок дефектным и вредным для нейронов. Одной из ключевых задач исследователей HD является выяснение, почему это происходит.
Биологи используют букву Q для обозначения глутаминовых строительных блоков, поэтому белки с большим количеством глутаминов подряд называются polyQ белками.
Теперь результаты международной группы ученых, опубликованные в журнале Cell, подчеркнули важность белка под названием SPT4 в том, как клетки считывают гены, содержащие CAG, такие как хантингтин. Работа улучшила наше понимание того, как ведет себя ген HD, но необходимо проделать гораздо больше работы, прежде чем это приведет к лечению HD.
Что посеешь, то и пожнешь
Дрожжи — универсальный материал. Хорошо известно, что они используются для приготовления хлеба и пива, но вы, возможно, не знаете, что они также полезны для изучения генетических заболеваний. Изучать генетические вариации легче, когда можно вырастить тысячи или миллионы вариантов, а не изучать гораздо меньшее количество мышей или людей.
Исследователи во главе с Цзу-Хао Ченгом из Национального университета Ян-Мин, Тайвань, решили выяснить, существуют ли какие-либо штаммы дрожжей, которые лучше защищают себя от воздействия больших повторов CAG в своей ДНК.
Итак, они добавили новый ген в клетки дрожжей — ген с большим количеством CAG. Используя химическую реакцию, изменяющую цвет, они смогли очень быстро увидеть, какие клетки способны справиться с длинным участком CAG.
Они протестировали 180 000 различных штаммов дрожжей. В одном штамме изменение цвета указало на то, что клетки сделали что-то, чтобы преодолеть воздействие аномального белка polyQ. Они обнаружили, что у этого штамма есть новая мутация в другом гене — в том, который сообщает клеткам о необходимости производить белок под названием SPT4.
Факторы транскрипции
«Когда Supt4h был выключен, производство мутантного хантингтина уменьшилось, а на „нормальный“ хантингтин это не повлияло».
SPT4 — это так называемый белок фактора транскрипции — молекулярная машина, которая непосредственно контролирует, какие гены включаются или выключаются в клетке. Поэтому логично, что мутация собственного гена SPT4 изменила количество производимого белка polyQ.
SPT4 и CAG
Затем исследователи намеренно вывели штамм дрожжей с отсутствующим геном SPT4, чтобы увидеть, что произойдет, если клетке полностью не хватает SPT4. Они обнаружили, что эти клетки производят меньше белка PolyQ.
Заинтересовавшись тем, означает ли это, что SPT4 помогает клеткам производить белок polyQ, исследователи внимательно изучили, как механизм считывания ДНК взаимодействует с ДНК в клетках. Они обнаружили, что при отсутствии SPT4 механизм считывания генов с меньшей вероятностью прикрепляется к ДНК в участках повторов CAG.
Исходя из этого, они пришли к выводу, что SPT4 может быть ответственен за направление механизма считывания ДНК к генам, которые содержат много CAG.
А что насчет HD?
Если SPT4 участвует в считывании повторов CAG в дрожжах, означает ли это, что он участвует в болезни Хантингтона?
Для начала команда Ченга вырастила нейроны в чашке из мышиной модели HD. Эти нейроны производят мутантный белок хантингтин. Они использовали метод подавления генов под названием РНК-интерференция, чтобы «выключить» ген SPT4. У мышей и людей он называется «Supt4h». Не очень запоминающееся, но это генетики для вас.
Когда ген Supt4h был выключен, исследователи обнаружили, что производство мутантного хантингтина уменьшилось, но на производство «нормального» хантингтина это не повлияло.
Что это значит для лекарств?
Если SPT4 (или Supt4h) участвует в контроле количества мутантного хантингтина, производимого нейронами, можно ли использовать его возможности для борьбы с HD?
Как мы сообщали ранее, подавление гена хантингтина является основным направлением атаки для исследователей HD. Это означает использование лекарств, чтобы сообщить клеткам о необходимости производить меньше белка хантингтина. В идеале мы могли бы выключить только мутантный белок, оставив нормальный нетронутым. Создавать и тестировать препараты для подавления генов, которые это делают, сложно.
Так что все, что помогает нам понять, как работает ген HD, может пригодиться, когда дело доходит до подавления гена.
Заглядывая в будущее, если бы мы могли имитировать эффекты выключения гена Supt4h, это могло бы быть одним из способов снижения уровня мутантного белка
На данный момент это менее привлекательный подход, чем прямое подавление гена HD, потому что Supt4h контролирует гены, отличные от гена хантингтина, а также оказывает влияние, выходящее за рамки контроля активности генов, — это может вызвать нежелательные побочные эффекты. Прямо сейчас у нас тоже нет лекарств для контроля Supt4h.
Так что на данный момент это исследование, вероятно, лучше всего рассматривать как интересное новое понимание работы гена HD — и изучение этого нового аспекта может оказаться полезным в долгосрочной перспективе, возможно, как способ «настройки» или улучшения методов прямого подавления генов.
