Специальная инъекция «мозгового жира» помогает мышам с БГ
Непосредственное введение в мозг мышей с БГ полезного типа жира, называемого ганглиозидом GM1, обеспечивает значительное улучшение
Мозг человека богат различными типами жиров. Количество некоторых из этих жирных молекул уменьшается при БГ, и новое исследование показывает, что замена одного конкретного типа, называемого ганглиозидом GM1, приводит к значительному улучшению поведения мышей с БГ.
Молекулы жира и мозг
«Жир» — это широкое понятие с плохой репутацией. Но это слово в основном описывает любое жирное вещество в клетках и теле. Биология жира на самом деле довольно сложна — существует несколько различных типов жиров, которые играют особую роль, особенно в мозге.
Мозг в значительной степени полагается на жир для своей нормальной работы. Подобно электрическим проводам, проекции мозга покрыты «изолятором», который помогает сигналам проходить большие расстояния без потерь. Изоляторы, которые окружают эти проекции в мозге, состоят из жира — поэтому жир, отнюдь не является чем-то плохим, а имеет решающее значение для нормальной работы мозга.
Ганглиозиды при БГ
В 2010 году было показано, что один интересный тип жира, называемый ганглиозид GM1, уменьшается в клетках и мозге пациентов с БГ группой под руководством Симонетты Сипионе в Университете Альберты.
«Ганглиозиды» — это особые типы жиров, которые действуют не только для изоляции проводки нашего мозга, но и для передачи важных сообщений. Мы знаем, что ганглиозиды важны, потому что ужасные детские болезни возникают из-за генетических мутаций, которые влияют на нормальную обработку их организмом.
Проблемы с мозгом являются общей чертой заболеваний, вызванных мутациями, влияющими на ганглиозиды, что позволяет предположить, что какую бы роль ни играли ганглиозиды, они критически важны для работы мозга. Когда Сипионе и ее коллеги наблюдали снижение уровня ганглиозида GM1, у них остался вопрос — может ли замена этих важных жиров помочь при БГ?
Замена GM1
Чтобы ответить на этот вопрос, Сипионе и ее команда обратились к мышам, несущим мутантную копию гена БГ человека. У этих мышей развиваются симптомы, особенно проблемы с движением, которые могут быть похожи на симптомы у пациентов с БГ. Как и у пациентов с БГ, у этих мышей также снижен уровень ганглиозида GM1.
Самый простой способ заменить то, чего не хватает, — это просто ввести это, и именно это и сделала эта команда ученых. Чтобы сосредоточиться на роли ганглиозидов в мозге, команда Сипионе использовала крошечные насосы для доставки GM1 непосредственно в мозг мышей в течение 4 недель. Они смогли измерить уровень GM1 в мозге и определить, что этот подход был успешным — уровень GM1 повысился до нормального после инфузии.
Мышам стало лучше
Итак, сработала ли эта заместительная терапия? Да — и на удивление хорошо, судя по наблюдаемым улучшениям в поведении мышей. Мышам вводили GM1 в возрасте 5 месяцев — хотя для человека это молодой возраст, для мыши это средний возраст. К этому этапу у мышей уже были проблемы с координацией, и инфузия GM1 привела к полному устранению этих проблем. Команда использовала несколько различных тестов, чтобы понять, как улучшилось поведение мышей, и обработанные мыши сдали все тесты на отлично.
Это очень интересно — многие методы лечения на моделях мышей с БГ начинаются в раннем возрасте, до появления каких-либо симптомов. Это было бы намного сложнее сделать для людей, потому что этические соображения и соображения безопасности очень затрудняют представление о лечении носителей мутации БГ с рождения. Лечение животных после того, как у них уже есть симптомы заболевания, гораздо более актуально для понимания того, что может произойти, если мы попробуем это на людях, но, на удивление, большинство испытаний на животных проводятся не таким образом.
Как это работает?
Поскольку мы не до конца понимаем все задачи, выполняемые ганглиозидами в мозге, трудно точно сказать, почему инъекции GM1 были настолько полезны. Но Сипионе и ее команде было любопытно узнать, произошли ли какие-либо изменения в тех вещах, которые мы понимаем, и которые могли бы объяснить наблюдаемые преимущества.
Белок хантингтин, мутировавший у пациентов с БГ, модифицируется в клетках после его создания. Один из способов его модификации — это маркировка белка небольшими химическими метками, которые могут изменить местоположение белка внутри клетки, а также другие, менее понятные эффекты.
Чтобы помочь понять результаты GM1, Сипионе обратилась к Рэю Труанту, эксперту по этим типам модификации белка хантингтина в Университете Макмастера. Обе команды изучили два конкретных «адреса» внутри белка хантингтина, называемые S13 и S16. Мы знаем, что добавление «фосфатных» меток в этих местах делает мутантный белок хантингтина гораздо менее токсичным.
В соответствии с идеей о том, что большее фосфорилирование в этих двух сайтах — это хорошие новости, команда Сипионе обнаружила больше фосфорилирования у мышей, получавших GM1. Это дает ученым некоторые указания, когда они пытаются понять механизм, который GM1 использует для защиты клеток.
Потенциал для человека
Результат, полученный Сипионе и ее командой, очень интересен, но может ли он привести к испытаниям на людях? Как правило, очень трудно спрогнозировать, насколько хорошо эти виды исследований будут «переноситься» с животных на людей, но в этом случае есть несколько хороших признаков.
Во-первых, GM1 использовался на людях в клинических испытаниях с хорошей репутацией в отношении безопасности. Простая безопасность является огромным препятствием для многих лекарств. Кроме того, в небольшом исследовании с участием 5 пациентов GM1 фактически вводили в мозг пациентов с болезнью Альцгеймера в течение 1 года без каких-либо серьезных побочных эффектов. Этот тип доставки в мозг является сложным, поэтому хорошо, что GM1, по-видимому, хорошо переносится после такого прямого введения.
Это очень ранние дни для GM1 в качестве терапии для БГ — предстоит пройти много этапов, прежде чем его можно будет протестировать на людях. Но уровень улучшения у мышей поразителен, и мы должны с нетерпением ждать будущих исследований о потенциальной роли GM1 в качестве терапии при БГ.
