Сплайсинг с опасностью: новый взгляд на вредный белок, вызывающий болезнь Хантингтона
Исследователи обнаружили новый способ образования вредных фрагментов белка хантингтина в нейронах.
Внимание: Автоматический перевод — возможность ошибок
Чтобы как можно быстрее распространить новости об исследованиях и испытаниях HD среди как можно большего числа людей, эта статья была автоматически переведена искусственным интеллектом и еще не была проверена редактором-человеком. Хотя мы стараемся предоставлять точную и доступную информацию, переводы ИИ могут содержать грамматические ошибки, неправильные толкования или неясные формулировки.Для получения наиболее достоверной информации, пожалуйста, обратитесь к оригинальной английской версии или вернитесь позже, чтобы получить полностью отредактированный человеком перевод. Если Вы заметили существенные проблемы или если Вы являетесь носителем этого языка и хотели бы помочь в улучшении точности перевода, пожалуйста, обращайтесь по адресу editors@hdbuzz.net.
Исследователи усердно работают над выяснением того, как именно расширенный ген болезни Хантингтона причиняет вред. Недавняя работа группы из Великобритании выявила еще одну подсказку, которая поможет разгадать эту тайну. Оказывается, что неправильная обработка «рецепта» хантингтина приводит к образованию короткого, вредного фрагмента белка хантингтина.
Поваренная книга, рецепт и вишневый пирог
Болезнь Хантингтона вызвана нежелательным расширением гена хантингтина. Но гены состоят из ДНК, и именно расширенный белок хантингтина вызывает проблему. Как мы переходим от ДНК к белку? Через промежуточную молекулу-мессенджер, называемую РНК.
Полезно представить себе чрезмерно ревностную бабушку, охраняющую рецепты, которая держит свою поваренную книгу запертой в хранилище, чтобы она не повредилась на кухне. Любой, кто хочет приготовить ее знаменитый вишневый пирог, должен пойти в хранилище, сделать фотокопию рецепта и отправиться на кухню, чтобы собрать ингредиенты.
Точно так же наши клетки охраняют нашу ДНК в ядре клетки. РНК-копии генов создаются в ядре и транспортируются наружу, где они «транслируются» в белок. РНК-сообщения действуют как рецепты, точно указывая клетке, какие ингредиенты использовать для создания белка.
В случае расширенного гена хантингтина РНК-копия рецепта также расширена. В конечном белке слишком много «ингредиентов», и он не формируется должным образом. Хотя мы знаем, что это расширение вызывает болезнь Хантингтона, до сих пор не совсем понятно, как расширенный белок вызывает проблемы в нейронах.
Длинная и короткая история
Ген хантингтина очень длинный — один из самых длинных генов, которые у нас есть — и хранит рецепт очень большого белка. Но аномальная расширенная область находится в самом начале гена: первая строка рецепта, если хотите.
Исследователи заметили, что клетки мозга пациентов с БГ и мышиные модели содержат очень короткие версии белка хантингтина — только первые пять процентов или около того.
Так как же возникают эти фрагменты? До сих пор было понятно, что специальные белки-«расщепители» разрезают белок хантингтина, фрагменты хантингтина.
Фрагменты, содержащие аномальное расширение, вредны для клеток мозга. Исследователи во главе с профессором Гилл Бейтс из Королевского колледжа Лондона предположили, что существует еще один возможный способ появления этих фрагментов, и он происходит на этапе создания РНК-копии рецепта.
Комната для резки
Напомним, что гены состоят из ДНК, которая копируется в РНК, которая затем транслируется в белок. Просто, правда? Но, как и в большинстве вещей в природе, есть еще один уровень сложности, который следует учитывать.
«Сплайсинг, при котором некодирующая тарабарщина удаляется из РНК-сообщения, идет неправильно при болезни Хантингтона».
Фактически, гены содержат кодирующие и некодирующие области, которые расположены в последовательности, как полосы зебры. Только кодирующие области гена заканчиваются белком, а некодирующие области пропускаются.
Таким образом, в процессе копирования ДНК в РНК сначала делается копия всего гена, а затем некодирующие области удаляются из РНК в процессе, называемом сплайсингом.
Если мы обратимся к аналогии с поваренной книгой нашей бабушки, мы можем представить, что в поваренной книге есть строки тарабарщины, вставленные между инструкциями. Весь рецепт, включая тарабарщину, копируется внутри хранилища, но копия разрезается и склеивается обратно, без тарабарщины, прежде чем отправиться на кухню.
Что нового?
Изучая мышей, команда Бейтса обнаружила, что этап сплайсинга, на котором некодирующая тарабарщина удаляется из РНК-сообщения, идет неправильно, если РНК хантингтина расширена, как это происходит при болезни Хантингтона.
У нормальных мышей некодирующая область была правильно вырезана, и первые две кодирующие области были правильно соединены вместе, чтобы сформировать разумное полноразмерное сообщение.
Но у мышей, генетически модифицированных для переноса расширенного гена хантингтина, первая некодирующая область не была удалена должным образом. Внутри этой области тарабарщины находится сигнал, говорящий клетке «укоротить эту РНК». В результате мыши с расширенным геном БГ производят дополнительное короткое РНК-сообщение, состоящее только из первой кодирующей области и части некодирующей области.
Как только это короткое РНК-сообщение транслируется в белок, мыши получают короткий фрагмент белка хантингтина, содержащий расширенную область: тот самый короткий фрагмент, который считается вредным при БГ.
Команда изучила образцы пациентов с болезнью Хантингтона. Аномально короткое РНК-сообщение и белок были обнаружены у некоторых, но не у всех из них. Это может быть связано с тем, что производство небольших фрагментов варьируется между различными областями тела или между пациентами.
Как расширение в РНК-копии нарушает процесс сплайсинга? Команда Бейтса показала, что белок, обычно отвечающий за редактирование молекул РНК-сообщений, фактически прилипает к расширенной РНК хантингтина, но не к нормальной РНК хантингтина. Возможно, это несоответствующее прилипание мешает правильному сплайсингу, что приводит к ошибочной короткой РНК-копии хантингтина.
Что нам делать с этой подсказкой?
Это исследование помогает нам понять новый возможный способ образования вредных фрагментов белка хантингтина.
Наш мозг и нейроны — сложные вещи, и этот новый механизм может быть не единственным способом появления вредных фрагментов хантингтина. Традиционный механизм «расщепления» не исключается этим новым открытием, и на самом деле оба механизма могут происходить одновременно.
Более того, вредные фрагменты, вероятно, не единственный способ, которым расширенный белок хантингтина наносит ущерб.
Но эта новая информация является важным дополнением к нашим знаниям о том, как расширенный хантингтин ведет себя в мозге. И чем больше мы знаем, тем лучше мы подготовлены к решению проблемы.
Одним из возможных последствий этой работы является так называемая терапия «глушения генов» для лечения болезни Хантингтона, которая направлена на снижение выработки белка хантингтина путем прилипания к его молекулам РНК-сообщений и указания клеткам избавиться от них.
До сих пор считалось, что вся РНК хантингтина в клетке является полноразмерной версией. Исследователям придется помнить, что часть вредного белка хантингтина может происходить из более короткого РНК-сообщения, которое может быть пропущено некоторыми препаратами для глушения генов.
К счастью, поскольку мы уже видели, как препараты для глушения генов работают на нескольких животных моделях БГ, ясно, что это новое исследование не опровергает этот подход. Фактически, благодаря улучшению нашего понимания, оно дает нам новые способы понимания того, как ген БГ вызывает болезнь Хантингтона, и добавляет «аномальный сплайсинг» в наш список возможных целей для решения проблемы.
