Интересные открытия в клетках крови пациентов с болезнью Хантингтона
Уровни белка хантингтина можно измерить непосредственно в крови — может ли это быть полезно для исследований по подавлению генов?
Внимание: Автоматический перевод — возможность ошибок
Чтобы как можно быстрее распространить новости об исследованиях и испытаниях HD среди как можно большего числа людей, эта статья была автоматически переведена искусственным интеллектом и еще не была проверена редактором-человеком. Хотя мы стараемся предоставлять точную и доступную информацию, переводы ИИ могут содержать грамматические ошибки, неправильные толкования или неясные формулировки.Для получения наиболее достоверной информации, пожалуйста, обратитесь к оригинальной английской версии или вернитесь позже, чтобы получить полностью отредактированный человеком перевод. Если Вы заметили существенные проблемы или если Вы являетесь носителем этого языка и хотели бы помочь в улучшении точности перевода, пожалуйста, обращайтесь по адресу editors@hdbuzz.net.
По мере того как методы генной терапии приближаются к клиническому применению, возникает новый вопрос — как мы узнаем, работают ли они? Как мы можем определить, снижается ли количество белка хантингтина у людей? Новая работа из Лондона и Базеля показывает, что белок хантингтина обнаруживается в образцах крови и что его уровни изменяются в течение болезни Хантингтона.
Что такого важного в измерениях?
Одна из самых фундаментальных идей в науке заключается в том, что мы должны иметь возможность что-то измерить, прежде чем мы сможем это изучить. Как мы узнаем, работает ли лекарство? Мы даем его группе людей, даем другой очень похожей группе людей сахарную таблетку («плацебо»), а затем измеряем какой-либо симптом в обеих группах людей. Лекарство эффективно, если людям, получившим лекарство, становится лучше, чем тем, кто получил плацебо.
Исследования, такие как PREDICT-HD, TRACK-HD и другие, рассказали нам очень много о том, что происходит с людьми во время болезни Хантингтона. По сути, мы готовы выбрать наборы симптомов, чтобы мы могли измерить, эффективны ли новые лекарства или нет.
Но, на более глубоком уровне — ученый сказал бы на молекулярном уровне — как мы узнаем, что лекарство работает так, как мы думаем? В некоторых случаях мы можем фактически непосредственно измерить действие лекарств.
Например, миллионы людей принимают лекарства, называемые статинами, которые предотвращают сердечные приступы, снижая уровень холестерина в крови. Мы можем сказать, что статин работает, не дожидаясь сердечных приступов, просто измерив уровень холестерина в крови.
Каждый пациент с болезнью Хантингтона имеет одну и ту же мутацию в своей ДНК — генетическое заикание около одного конца гена, который мы называем геном HD. Гены используются клетками в качестве чертежей для создания белков — машин, которые выполняют большую часть важной работы наших клеток. Таким образом, ген HD сообщает организму, как производить белок, который мы несколько запутанно называем «хантингтин».
Одной из самых перспективных методов лечения HD является подавление генов, которое направлено на снижение уровня белка HD (хантингтина) в мозге людей, несущих мутацию HD. Поскольку мы знаем, что у каждого человека с HD есть мутация в одном и том же гене, легко представить, что этот подход будет эффективным.
Но как мы узнаем, действительно ли работают лекарства, которые мы разрабатываем для подавления гена HD? На мышах и других организмах мы можем просто брать образцы мозга у животных после их смерти и измерять уровни белка хантингтина с помощью стандартных лабораторных методов.
Но мы никак не можем взять образцы ткани мозга у людей, участвующих в испытании по подавлению генов. Было бы идеально, если бы мы могли измерить уровни белка хантингтина в образцах, которые легко собрать, например, в крови.
Группа ученых во главе с профессором Сарой Табризи из Университетского колледжа Лондона и доктором Андреасом Вайсом из фармацевтической компании Novartis поставила перед собой задачу использовать метод, разработанный в Novartis, для измерения белка HD в крови добровольцев в исследовании TRACK-HD.
Новая техника открывает новые вопросы
Команда использовала очень чувствительный метод, называемый «Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer» или TR-FRET. Этот метод использует пару антител — белков, которые прилипают к другому специфическому белку, — для маркировки хантингтина.
Технические детали чрезвычайно сложны, но основная идея заключается в том, что когда вы облучаете одно из антител определенной частотой света, это заставляет другое антитело излучать свет другой частоты. Интенсивность этого света другой частоты говорит нам о том, сколько белка хантингтина находится вокруг. Преимущество этого подхода заключается в том, что он очень чувствителен, что позволяет команде измерять уровни белка хантингтина из очень малых объемов биологических образцов, таких как кровь.
Команда Табризи уже давно интересуется активацией иммунной системы при HD. Они опубликовали работу, демонстрирующую, что иммунная система пациентов с HD, по-видимому, гиперактивна. Это может показаться хорошим, но ученые знают, что слишком большая активация иммунной системы может быть плохой — и может даже повлиять на то, что происходит в мозге.
Учитывая этот интерес и возможность измерять белок хантингтина из небольших образцов, команда решила измерить, сколько белка хантингтина содержится в различных типах клеток в крови пациентов с HD. Поскольку иммунная система в основном состоит из клеток, циркулирующих в крови, они рассудили, что измерение уровней хантингтина там может быть полезным.
Что они обнаружили?
То, что они обнаружили, интересно и немного озадачивает. В различных типах иммунных клеток они обнаружили, что общие уровни белка хантингтина не изменились по мере прогрессирования HD. Это полезная демонстрация их техники, и она показывает, что они могут точно измерять уровни белка хантингтина в клетках из небольших образцов крови.
Затем команда использовала другие антитела в своих измерениях, чтобы они распознавали только мутантную форму белка хантингтина. Помните, что у подавляющего большинства пациентов с HD (и у всех участников этого исследования) есть два типа белка хантингтина — нормальный и мутантный.
Когда они измерили только мутантную форму белка HD, команда наблюдала усиление сигналов у людей, у которых симптомы HD проявлялись дольше. Таким образом, похоже, что у людей с более прогрессирующей HD больше мутантного хантингтина в их иммунных клетках в крови. Это открытие немного удивительно, но должны ли мы заботиться о понимании того, что происходит?
Связи между мозгом и телом
Здесь проявляется сила наблюдательных исследований. Поскольку команда изучала добровольцев, которые дали эти образцы крови, они смогли искать корреляции между тем, что происходило в их крови, и тем, насколько хорошо люди справлялись с симптомами HD.
Они обнаружили, что более высокие уровни мутантного белка хантингтина в иммунных клетках в крови явно связаны с более высокой нагрузкой симптомов, а также связаны с увеличением атрофии мозга. Таким образом, что бы ни вызывало повышение уровня мутантного белка хантингтина в клетках крови, вероятно, стоит понять, и это может рассказать нам что-то важное.
Последующие эксперименты показывают, что на самом деле в клетках крови пациентов с HD могут накапливаться короткие фрагменты более крупного белка хантингтина. Предыдущая работа ряда лабораторий показывает, что белок хантингтина разрезается на мелкие кусочки и что эти мелкие кусочки могут быть особенно токсичными для клетки.
Насколько это полезно?
Эта работа научно интригует, потому что она предполагает, что может происходить накопление и фрагментация белка хантингтина в иммунных клетках в крови пациентов с HD. Есть еще некоторые загадки — что делает нормальный белок хантингтина в этих иммунных клетках? Связано ли накопление мутантного белка хантингтина с повышенной активацией иммунной системы у пациентов с HD?
С точки зрения непосредственной пользы, это исследование демонстрирует, что практически измерить уровни нормального и мутировавшего белка хантингтина из очень небольших образцов, что является важным техническим достижением, которое найдет много применений в исследованиях HD. Кроме того, этот метод можно использовать для отслеживания уровней мутантного белка хантингтина в крови, что может предоставить полезный инструмент для ученых, разрабатывающих клинические испытания лекарств, особенно тех, которые сосредоточены на подавлении генов.
Очень интересная возможность, которую необходимо изучить дальше, заключается в том, отражают ли уровни мутантного белка хантингтина в крови уровни мутантного хантингтина в мозге — по сути, предлагает ли это окно в то, что происходит в мозге? Если это так, то это может быть очень полезным показателем того, работают ли методы лечения, направленные на снижение уровня мутантного белка хантингтина в мозге.
